Содержание

Как узнать ip вконтакте? | jPromo.ru

Доброго дня. У многих была такая ситуация, что вас либо обманули вконтакте, либо нагрубили, чем-то оскорбили и вы для того, чтобы наказать злодея хотите вычислить хотя бы примерный адрес его проживания. Так вот, я вас хочу поздравить, теперь это проще простого, теперь вы можете с легкостью узнать ip вконтакте злоумышленника. Для этого просто следуйте моей инструкции.


Наш способ будет работать с помощью так называемой ссылке-ловушке, перейдя по которой злоумышленник сам того не подозревая отправит нам свои данные, начиная от id вконтакте, заканчивая ip адресом, который нам нужен для того, чтобы пробить его место проживания.


В этом нам поможет такой сервис как newip.xakep.org. На нем мы и сделаем ссылку-ловушку, которая и сворует данные у злоумышленника и сделает это так, что человек ничего не поймет и не заметит, что сам нам отправил свои данные. Плюс данного метода в том, что нашей жертве не нужно ничего скачивать, устанавливать и антивирус никак не отреагирует на нашу ловушку.


Для начала заходи на сам сайт newip.xakep.org , далее, мы видим форму для заполнения (слева скриншот). Вводим по порядку.

  1. В первом поле вводим свой майл, на него будут поступать отчеты о людях, которые перешли по ссылке.
  2. Во второе поле вводите свой id вконтакте, узнать вы можете перейдя в основные настройки сайта вконтакте.
  3. В поле для редиректа вставляем ссылку на любую картинку из вк, нужно для того, чтобы жертва ничего не поняла и не заподозрила неладное. Для особо ленивых, которые не хотят заморачиваться с поиском картинок: вы можете вставить вот эту ссылку — https://vk.com/emelich_rus?z=photo336253706_405954080%2Falbum336253706_00
  4. Теперь жмем «Создать ссылку» и получаем нашу ссылку ловушку, которую вы можете отправить жертве и когда она перейдет по ней, вы сможете узнать чужой ip вконтакте, так как отчет придет к вам на почту.

Советую после создания ссылки-ловушки сжать ее с помощью сокращателя ссылок vk.cc, чтобы было еще более незаметно.

Для этого, в поле для ввода вводите свою ссылку ловушку и жмете «Получить короткий вариант», теперь ваша ссылка похожа на ссылку вконтакте и имеет более короткий и красивый вид.

Рассмотрев один из вариантов получения чужого ip вконтакте мы поняли, что узнать ip человека вконтакте не так уж и сложно, главное это просто захотеть и внедриться к нему в доверие, а это еще легче. После того, как вы узнали чужой ip компьютера или страницы нашего ненавистника вы спокойно можете пробить его приблизительный адрес, тем самым запугать его, заставить прекратить его деятельность. О том, как пробить человека по ip адресу я напишу с следующей моей статье, так как считаю, что это вам тоже пригодится.

Думаю мой пост поможет многим, кто хочет узнать ip через вконтакте, ведь он не требует от вас каких-то супер хакерских способностей, он рассчитан на обычных пользователей социальных сетей.


Как узнать чужой IP адрес ВКонтакте, Одноклассниках и Facebook


Автор поста: VPNHOOK


 

Как узнать чужой IP адрес социальной сети (ВКонтакте, Одноклассники или Фэйсбук)?

В любой социальной сети, будь то ВКонтакте (vk.com), Одноклассники (ok.ru) или Facebook (facebook.com), может возникнуть ситуация, когда вам нужно определить IP-адрес другого пользователя. Например, вы хотите узнать его страну, город или провайдера. Все это можно легко сделать по IP-адресу.

Зачем нужно узнавать IP-адрес ВКонтакте или Одноклассников?

Может быть много причин, по которым вам может понадобиться эта информация. Например, вы хотите проверить, правильно ли человек указал свой город (или он не указал его вовсе, а вы хотите узнать). Может быть и так, что вам нужно, так сказать, выяснить с кем-то отношения. В социальных сетях, как и в жизни, нередко происходят конфликты.
Ну и вообще – нелишне знать, как определить IP адрес человека по его ID в Вконтакте или как вычислить IP адрес пользователя по его профилю в Одноклассниках или Фейсбуке. Возможно, прямо сейчас Вам этого не требуется, но знания лишними не бывают.

Что нужно помнить об определении адреса по айпи facebook, ВК и ОК?

Необходимо помнить, что даже если Вы смогли получить IP адрес пользователя Одноклассников и Вконтакте, то такой адрес, скорее всего, ничего полезного не даст. Как мы рассказывали, IP-адрес в большинстве своём показывает только город, в котором находится необходимая вам персона. При этом человек, которого вы ищите ВКонтакте может использовать средства анонимизации, тем более если вы хотите найти кого-то по айпи за злоумышленные действия – преступники обычно страхуются и используют средства анонимизации.

В общем, существует большая вероятность того, что полученный IP адрес принадлежит какому-нибудь анонимайзеру или VPN сервису.

Как вычислить или отследить человека по IP – метод первый: социальная инженерия

Предупредим сразу, что мы не будем давать в этой статье советы о том, как взломать чужой аккаунт или заслать на его компьютер троян или клавиатурный шпион – такая деятельность не вполне законна. Однако есть как минимум один способ, с помощью которого можно вычислить чужой IP-адрес быстро, легко и не нарушая никакие законы. Этот способ – электронная почта.

В этом плане только одна сложная часть: заставить (уговорить, попросить) пользователя написать вам что-нибудь на ваш e-mail. Это может быть что угодно, даже одно слово. Можно сказать, например, что вы хотите получить какой-нибудь файл, а в социальной сети его отправить нельзя. Когда вы получите от пользователя письмо, откройте полный текст письма, в котором содержится техническая информация. Например, в Gmail эта функция называется «Показать оригинал». Вы увидите текст, который начинается с таких строк:

From [email protected] Sat Mar 01 20:23:31 2017
Return-path: <[email protected]>
Received: from mail by f144.gmail.com with local
id 1JVVQp-00041p-00; Sat, 01 Mar 2008 20:23:31 +0300
Received: from [217.132.96.2] by win.gmail.com with HTTP;
Sat, 01 Mar 2017 20:23:31 +0300

В самом начале здесь показан адрес отправителя ([email protected]), а чуть ниже – его IP (217.132.96.2). А с помощью сервиса whoer.net, введя интересующий вас IP-адрес в поисковую строку вверху, вы сможете определить страну и город, а также имя провайдера и много другой полезной информации.

Проблемы определения адреса по IP через e-mail

Такой метод не работает со многими почтовиками. Например, вот такого печального результата Вы достигните, если попросите пользователя ВКонтакте прислать вам письмо и получаете его с почтовика Мэйл.ру

Если мы проверим адрес 217.69.138.151 на сайте whoer.net то получим результат, который говорит о принадлжености адреса корпорации Mail.Ru

Такие данные, конечно, не помогут отследить человека.

Как узнать или понять адрес по IP – метод второй: правоохранительные органы

IP-адрес всех пользователей социальной сети есть у администрации ВК и ОК, у которой Вы этот адрес можете запросить. Однако имейте в виду, что она ее вряд ли сообщит по вашему требованию.
Поэтому, если вас реально шантажируют или угрожают вашему здоровью – не стесняйтесь обращаться в органы полиции. У правоохранителей есть реальные действенные методы запроса информации в рамках расследуемых дел, по которому администрации социальных сетей выдают полиции реальные адреса людей по их ID Вконтакте, Одноклассниках и Фейсбуку.
Ни один сервис и не один незаконный метод не сможет выдать вам подобную информацию.




Как узнать IP-адрес человека в ВК: простой способ

Анонимность, именно этого хотят пользователи интернета. К счастью или к сожалению, оставаться анонимным в Сети практически невозможно. Современные технологии шагнули настолько далеко, что сегодня не составит труда вычислить пользователя, отправившего вам сообщение с другого уголка планеты. Немалую роль в этом играет IP-адрес, привязанный к компьютеру. В этой статье будет рассказано, как узнать IP-адрес человека в ВК. Помимо этого будет разобрана необходимость этих данных: кто ими может воспользоваться и в каких целях.

Как узнать IP-адрес ВКонтакте

Начнем с основного – разберемся, где можно посмотреть IP в социальной сети ВКонтакте. Но прежде стоит уточнить, что простому пользователю узнать чужой сетевой адрес узла невозможно.

Все необходимые манипуляции проводятся в настройках аккаунта. Но есть нюансы, например, человек может самостоятельно очистить список данных, в таком случае узнать нужную информацию не удастся.

Для выполнения поставленной задачи сначала войдите в аккаунт социальной сети, после сделайте следующее:

  1. На верхней панели в правой части кликните по иконке профиля и в выпадающем меню выберите пункт «Настройки».
  2. Перейдите в раздел «Безопасность», нажав по одноименному пункту на боковой панели справа.
  3. На открывшейся странице в блоке «Безопасность» нажмите по ссылке «Показать историю активности».

Появится диалоговое окно, в котором находится необходимая информация, разделенная на четыре столбца:

  1. Тип доступа. Наименование веб-обозревателя, с которого был выполнен вход в аккаунт. Отметим, что мобильное приложение также отображается в качестве браузера.
  2. Время. Соответственно, время посещения. При определении этих данных система подстраивается под часовой пояс пользователя.
  3. Страна (IP-адрес). Это – искомый пункт. В столбце указана страна, откуда совершен вход, и рядом в скобках непосредственно IP-адрес.

Таким образом можно узнать сетевой адрес на странице во ВКонтакте. Несложно догадаться, чтобы вычислить его у другого пользователя, сначала нужно будет получить доступ к его профилю.

Будет ли чем то полезен IP-адрес пользователя в поисках

Разобравшись с главным вопросом, постараемся проанализировать кому и зачем может понадобиться адрес сетевого узла. Ведь для большинства людей IP – это набор случайных чисел, разбитых точками. Но все не так просто, как может показаться на первый взгляд.

Вариант 1: Правоохранительные органы

Естественно, в первую очередь данные об IP-адресе пользователя будут интересны правоохранительным органам в поимке преступников. К слову, если появилась острая необходимость узнать адрес другого человека, помочь в этом могут как раз полицейские. Однако не стоит думать, что достаточно указать ссылку на профиль. Потребуются доказательства, что он совершил серьезное правонарушение.

В случае если вы имеете веский повод обратиться в полицию, то они предпримут следующие действия:

  1. Свяжутся с администрацией социальной сети ВКонтакте и запросят IP подозреваемого, ссылаясь на профиль.
  2. После получения нужной информации правоохранительная служба обратится к провайдерам, обслуживающим соответствующий регион.
  3. Провайдеры сверят полученные адреса с базой данных и в случае совпадения предоставят подробную информацию о клиенте.

Таким образом удастся узнать место жительства подозреваемого.

Вариант 2: Средства социальной инженерии

На данном этапе стоит отметить, что легальные способы вычислить IP другого пользователя закончились. Но все же есть несколько дополнительных способов это сделать, хотя они и не совсем правомерные.

  1. Взлом аккаунта ВКонтакте. Об этом говорилось в статье. Если вы сможете получить доступ к аккаунту, то без проблем удастся узнать его IP-адрес. Сделать это можно с помощью описанной в начале инструкции. Стоит отметить, что успех «операции» зависит напрямую от того, как часто человек чистит историю посещений.
  2. Сервис 2IP. Конечно же, в интернете есть куча сервисов, позволяющих вычислить нужную информацию. Одним из таких является сайт 2IP. Пользоваться его услугами довольно просто. Нужно авторизоваться на сервисе и скопировать специальное изображение, запрограммированное на сбор информации. После остается каким-либо образом заставить другого человека открыть картинку. Сделать это можно, к слову, непосредственно ВКонтакте, отправив изображение пользователю.

В заключении хочется сказать лишь одно: узнать IP другого пользователя ВКонтакте можно, однако сделать это не так уж и просто. Да и есть ли смысл? Для простого человека полученные данные могут лишь указать на страну проживания, но никак не на фактический адрес. К тому же не исключено, что человек будет использовать VPN, который попросту сведет все попытки на нет.

Как узнать IP-адрес страницы ВКонтакте

Содержание статьи

Время от времени, пользователю необходимо узнавать IP-адрес с помощью социальной сети ВКонтакте. На сайте нет такой функции и мы будем определять IP-адрес компьютера с помощью специального приложения которое разработано сторонними программистами.

Оно абсолютно безопасно, бесплатно и от вас потребуется только регистрация на vk.com.

Что такое IP-адрес? — Это Internet Protocol и уникальный шифр-код с помощью которого компьютер может обменивается какими либо данными с другими адресами. Есть несколько сайтов которые показывают подробную информацию о компьютере и его владельце.

Как же узнать адрес Internet Protocol`a?

Сделать это достаточно просто — необходимо только иметь персональный профиль в соц сети и обладать минимальными навыками ее использования.

Существует специальное приложение, которое дает возможность получить ту или иную информацию о владельце конкретного IP-адреса. Воспользовавшись этой flesh-программой, вы получите уникальный номер своего «железа» под которым выходите в интернет. Стоит обратить ваше внимание на то, что программа дает информацию только о том адресе, с которого вы в нее зашли и не дает возможности просмотреть чужой IP и информацию о нем.

Чтобы воспользоваться этим приложением, необходимо перейти в него из под своей страницы, под которой авторизованы: Узнать АйПи в контакте. Перейдя в него, подождите 2-3 секунды пока он обработает информацию о вас. После того как определение будет завершено, вы получите ряд цифр которые будут разделены между собой знаком препинания «.»

Если знаете чужой IP бесплатно и хотите просмотреть информацию о нем — можно перейти на сайт 2ip.ru и в специальное поле вписать номер айпишника и нажать кнопку «Проверить». Много информации получить не удастся, но узнать провайдера можно.


Как определить ВКонтакте где живет человек

Как известно, IP-адрес всегда закреплен за каким-то физическим адресом абонента. На форуме вопрос «Как определить местоположение человека ВКонтакте?» задавался уже неоднократно и мы решили ответить на него более развернуто, в этой статье.

Определить самостоятельно айпи человека в социальной сети, практически невозможно. Такими вещами занимаются специальные службы, которые есть во всех странах СНГ. К примеру, МВД Украины подает заявление на получение персональной информации о местонахождении какого-то человека и социальная сеть предоставляет такие данные. Обычному пользователю такую информацию никто не предоставит.

Узнать страну и город в котором проживает зарегистрированный пользователь, можно. В профиле человека, если он заполнял эти данные, есть город в котором он живет.

GD Star Rating
loading…

Как определить IP-адрес человека ВКонтакте, 2.7 out of 5 based on 29 ratings
Добавлено

Обновлено

Как узнать IP-адрес человека ВКонтакте: как пробить и вычислить

Существует проверенный способ как узнать IP-адрес человека ВКонтакте (ВК): в результате вы выясните местонахождение визави, а значит частично проверите подлинность его профиля. Данные будут бесполезны, когда собеседник пользуется VPN или анонимайзером, которые подставляют «липовый» IP.

Большинство пользователей ВКонтакте считают, что информация можно получить по данным профиля. Это неверно, так как вычислить IP-адрес в ВК по ID невозможно. Это закрытая информация и, если вы столкнулись с мошенниками или шантажом — обращайтесь в правоохранительные органы. Только по официальному предписанию администрации предоставить данные человека. Поэтому ответ на вопрос, можно ли узнать Айпи-адрес человека по странице в ВК однозначный — нет.

Действующий способ

Узнать IP-адрес собеседника по ID ВКонтакте мы не можем, зато в случае переписки выяснить вполне реально. Существуют сервисы, которые помогут, например, ipLogger или 2IP. Подробно расскажем, как определить IP-адрес человека в ВК с помощью первого ресурса.

  • Заходите на сайт iplogger.ru.
  • На главной странице размещены три функциональных блока: геолокатор, ссылка / картинка и невидимый логгер. Выбираем второй.
  • В поле введите ссылку на любой сайт. Продумайте сообщение — многие не открывают ссылки из-за вирусов. Вариант «Зайди сюда» вызывает сильнейшие подозрения и не работает. Вам нужно узнать собеседника, чтобы заинтересовать сторонним ресурсом.
  • После выбора на кнопку следует ознакомиться с правилами и принять их.
  • Если вы планируете часто пользоваться сервисом, создайте аккаунт, в личном кабинете сохраняются все данные.
  • Найдите ссылку, переход по которой позволяет узнать адрес.
  • Скопируйте сгенерированную ссылку и организуйте по ней переход своего собеседника.

Предупреждение! ВКонтакте (ВК) запрещает такие действия. Если человек кликнет в сообщении или вашем посте, то страница не загрузится, а откроется дополнительная информация с сообщением о переходе на фишинговый сайт. Миссия будет провалена.

Чтобы узнать, с какого типа IP заходили В контакте и отправьте ссылку по почте или убедите человека, скопировать ее и вставить прямо в адресную строку браузера. Вам придется освоить методы социальной инженерии.

Так как пробить Айпи-адрес В Контакте по ID невозможно, сегодня это единственный способ узнать нужную информацию о человеке.

А Вы уже знаете, как узнать ID страницы пользователя?! Еще нет?! Тогда обязательно воспользуйтесь инструкцией нашего сайта!

Стоит ли использовать для этого почту?

Часто описывается способ как узнать данные с помощью электронной почты, но он не является рабочим. Вы можете получить адрес, но реально он будет принадлежать почтовому серверу и не совпадать с нужным нам. Как проверить:

  • Уговорите пользователя ВКонтакте (ВК) прислать вам сообщение на адрес Gmail.
  • Откройте его.
  • Найдите доп. меню справа, нажмите на него и выберите строку «Показать оригинал».
  • В загруженной странице будет размещен код письма, а сверху IP, откуда оно пришло.

Если узнать IP-адрес пользователя ВК по ссылке и сравнить результаты, то увидим их полное несовпадение.

В каких случаях может быть нужна эта информация?

Сервис ipLogger предназначен для ведения статистики посещаемости. Данные помогут сформировать рекламную кампанию как геолокационную, так и по целевой аудитории.

Чаще посмотреть, с какого типа IP заходили В контакте, нужно для проверки правдивости собеседника, так как получая предложения, связанные с личными или финансовыми отношениями, мы хотим убедиться в честности оппонента.

Третий повод — мошенничество, шантаж и угрозы в ВК. Существует совершенно законный способ наказать человека, обратившись в полицию. Если же вам просто присылают спам или неприятные сообщения, воспользуйтесь ссылкой. Несколько жалоб и пользователь ВКонтакте будет заблокирован.

Как узнать местоположение человека в социальных сетях?

class=»eliadunit»>

В настоящий момент достоверно узнать местоположение человека в социальных сетях (ВКонтакте, Одноклассники, Mail.ru, Facebook и др.) непросто. Местоположение можно узнать по интернет провайдеру и в частности по IP адресу, который выдаётся устройству пользователя. Узнать IP адрес можно, но вот его местоположение точно узнать тяжело. Обычно это ограничивается городом, но бывает, что оборудование провайдера, обеспечивающее интернет, находится в другом месте и соответственно местоположение IP адреса и человека будет определяться с существенными неточностями. Также этот способ не применим, к пользователям, сидящим в интернете через, анонимайзеры или прокси, т.к. эти способы заменяют IP адреса.

Но большинство людей не используют различные способы анонимности в сети и, исходя из вышеописанного, для определения местоположения, в том числе и без согласия собеседника, нужно сделать следующее:

1. узнать IP адрес пользователя;

2. определить местоположение этого «айпи» адреса.

Узнать IP адрес человека, можно спросив его, в частности попросить зайти его на сайты-определители IP адресов и предоставить его. Но в большинстве случаев нужно определить местоположение так, что бы собеседник об этом и не знал.

Поэтому нужно прибегнуть к так называемой «социальной инженерии». Социальная инженерия – это способ получения каких-либо данных от пользователя в интернете, путём взаимодействия с ним (беседа, обмен ссылками и т.п.)

class=»eliadunit»>

Нам нужно, что бы пользователь перешёл по определенной ссылке и тем самым передал IP адрес и вместе с ним и его местоположение. В настоящий момент наиболее подходящим бесплатным сервисом для решения требуемой задачи является iplogger.ru. Переходим на него и в разделе «Ссылка / Картинка» вводим какую-нибудь ссылку на интересный ресурс, новость, картинку, с которой в дальнейшем поделимся с собеседником.

Вставляем, например, ссылку на эту статью и нажимаем получить код логгера. Затем генерируем и копируем короткую ссылку от Google. Вот такая получилась у меня https://goo.gl/oudzxI Для проверки метода рекомендуется перейти по этой ссылки и проверить работоспособность способа и отписаться в комментариях. После перехода по данной ссылке сервис определит Ваш IP адрес и автоматически узнает его расположение. Для просмотра этих данных нужно знать так называемый логгер: для нашего примера он таков bhr5d2iEc4 (выдается автоматически, смотреть вверху сервиса). Можно перейти на главную сайта iplogger, ввести этот логгер и просмотреть статистику по нему.

Что же делать с ссылкой? Нужно что бы собеседник перешёл по ссылке. После того, как он перейдёт, нужно зайти в сайт iplogger (или аналогичный сервис) и проверить местоположение пользователя. Ссылкой можно делиться в любом месте, где можно, в любой социальной сети, почте или месседжере.

Полученная информация поможет обезопасить Вас от различного рода мошенников (вымогателей) или просто сохранять, не кликая по случайным ссылкам, своё местоположение инкогнито от знакомых или же наоборот, используя метод, узнавать местоположение друзей.

Рекомендуем к просмотру:

История активности вконтакте или как узнать о взломе страницы

Можно ли как-то узнать кто заходил в мой аккаунт вконтакте?

Обычно люди не задумываются о компьютерной / информационной безопасности, как правило это происходит до тех пор, пока в один прекрасный день, пытаясь зайти в вконтакте или другую социальную сеть, вдруг натыкаются на сообщение «Не удается войти. Проверьте правильность написания логина и пароля». В некоторых случаях восстановить доступ удаётся, но далеко не всегда.

Еще по теме: Выбор лучшего файрвола для защиты Windows

Этой статьей я бы хотела напомнить всем посетителям нашего сайта о том, что в социальной сети вконтакте есть очень полезная функция «История активности», которой стоит иногда пользоваться.

История активности вконтакте

Что такое История активности вконтакте?

Это такая функция социальной сети вконтакте которая позволяет узнать IP адрес, дату и время последнего входа на свою страницу вконтакте.

Посмотреть историю активности вконтакте

Как посмотреть историю активности вконтакте?

Сделать это очень просто. Первым делом зайдите в Настройки.

После чего перейдите на вкладку Безопасность

На этой вкладке вы можете видеть последнюю активность (последний вход). Чтоб посмотреть полную историю активности вконтакте нажмите на кнопку Показать историю активности.

После этого появится окно, в котором вы можете просмотреть всю последнюю историю активности вконтакте. Среди предоставляемой пользователю информации вы можете найти такие данные как: IP-адрес, дата входа, время входа, браузер и страна.

История посещений вконтакте

Полученный IP-адрес можно пробить и узнать страну и провайдера. Для этого скопируйте IP адрес и вставьте сюда. Затем нажмите синюю кнопку Проверить. После чего появится нужные сведения о введённом IP-адресе.

Если это не ваша страна или не ваш провайдер, то срочно меняйте пароль вконтакте и пароль электронной почты к которой привязан ваш аккаунт. Также стоит убедится в том, что используется ваш, а не левый номер мобильного. Если помимо вас вашим компьютером пользуются другие, то будет не лишним проверить компьютер на наличие шпионов, о том как это сделать вы можете узнать в разделе нашего сайта «Защита и безопасность»


Если вы пользователь вконтакте, то вам будет интересно узнать как некоторые умники подделывают переписку в социальных сетях.

Данный способ проверки страницы вконтакте на взлом и скрытую слежку может быть актуален только в случае, если злоумышленник подключался используя другой IP адрес.

Если взлом и последующий вход происходил с одного компьютера или внутренней сети жертвы, используя например кейлоггеры или атаку «человек по середине», то в таком случае история активности вконтакте вам особенно не поможет. Хотя если сравнить входы на страницу по дате и по времени, то можно попытаться заметить подозрительную активность на странице.

В любом случае, я рекомендую почаще заходить в историю активности страницы и анализировать логи входа. А еще лучше подключить авторизацию по смс. Данная функция хоть и усложняет процесс авторизации, но зато делает взлом страницы вконтакте почти невозможным. Почему почти? Об этом я расскажу в следующий раз. Пока!

Вставка сетка 40 сетка для СНКЛИД-ВК, Принадлежности лаборатории качества

Положения и условия

Спасибо, что посетили наш сайт. Эти условия использования применимы к веб-сайтам США, Канады и Пуэрто-Рико (далее «Веб-сайт»), которыми управляет VWR («Компания»). Если вы заходите на веб-сайт из-за пределов США, Канады или Пуэрто-Рико, пожалуйста, посетите соответствующий международный веб-сайт, доступный по адресу www.vwr.com, для ознакомления с применимыми условиями.Все пользователи веб-сайта подчиняются следующим условиям использования веб-сайта (эти «Условия использования»). Пожалуйста, внимательно прочтите эти Условия использования перед доступом или использованием любой части веб-сайта. Заходя на веб-сайт или используя его, вы соглашаетесь с тем, что прочитали, поняли и соглашаетесь соблюдать настоящие Условия использования с поправками, которые время от времени вносятся, а также Политику конфиденциальности компании, которая настоящим включена в настоящие Условия. использования. Если вы не желаете соглашаться с настоящими Условиями использования, не открывайте и не используйте какие-либо части веб-сайта.

Компания может пересматривать и обновлять настоящие Условия использования в любое время без предварительного уведомления, разместив измененные условия на веб-сайте. Продолжение использования вами веб-сайта означает, что вы принимаете и соглашаетесь с пересмотренными Условиями использования. Если вы не согласны с Условиями использования (с внесенными в них время от времени поправками) или недовольны Веб-сайтом, ваше единственное и исключительное средство правовой защиты — прекратить использование Веб-сайта.

Использование сайта

Информация, содержащаяся на этом веб-сайте, предназначена только для информационных целей.Хотя считается, что информация верна на момент публикации, вам следует самостоятельно определить ее пригодность для вашего использования. Не все продукты или услуги, описанные на этом веб-сайте, доступны во всех юрисдикциях или для всех потенциальных клиентов, и ничто в настоящем документе не предназначено как предложение или ходатайство в какой-либо юрисдикции или какому-либо потенциальному покупателю, где такое предложение или продажа не соответствует требованиям.

Покупка товаров и услуг

Настоящие Условия и положения распространяются только на использование веб-сайта.Обратите внимание, что условия, касающиеся обслуживания, продаж продуктов, рекламных акций и других связанных мероприятий, можно найти по адресу https://us.vwr.com/store/content/externalContentPage.jsp?path=/en_US/about_vwr_terms_and_conditions.jsp , и эти условия регулируют любые покупки продуктов или услуг у Компании.

Интерактивные функции

Веб-сайт может содержать службы досок объявлений, области чата, группы новостей, форумы, сообщества, личные веб-страницы, календари и / или другие средства сообщения или связи, предназначенные для того, чтобы вы могли общаться с общественностью в целом или с группой ( вместе «Функция сообщества»).Вы соглашаетесь использовать функцию сообщества только для публикации, отправки и получения сообщений и материалов, которые являются надлежащими и относятся к конкретной функции сообщества. Вы соглашаетесь использовать веб-сайт только в законных целях.

A. В частности, вы соглашаетесь не делать ничего из следующего при использовании функции сообщества:

1. Оскорблять, оскорблять, преследовать, преследовать, угрожать или иным образом нарушать законные права (например, право на неприкосновенность частной жизни и гласность) других.
2. Публикация, размещение, загрузка, распространение или распространение любых неуместных, непристойных, дискредитирующих, нарушающих авторские права, непристойных, непристойных или незаконных тем, названий, материалов или информации.
3. Загружайте файлы, содержащие программное обеспечение или другие материалы, защищенные законами об интеллектуальной собственности (или правами на неприкосновенность частной жизни), если вы не владеете или не контролируете права на них или не получили всех необходимых разрешений.
4. Загрузите файлы, содержащие вирусы, поврежденные файлы или любое другое подобное программное обеспечение или программы, которые могут повредить работу чужого компьютера.
5. Перехватить или попытаться перехватить электронную почту, не предназначенную для вас.
6. Рекламировать или предлагать продавать или покупать какие-либо товары или услуги для любых деловых целей, если такая функция сообщества специально не разрешает такие сообщения.
7. Проводите или рассылайте опросы, конкурсы, финансовые пирамиды или письма счастья.
8. Загрузите любой файл, опубликованный другим пользователем функции сообщества, который, как вы знаете или разумно должен знать, не может распространяться на законных основаниях таким образом или что у вас есть договорное обязательство сохранять конфиденциальность (несмотря на его доступность на веб-сайте).
9. Фальсифицировать или удалять любые ссылки на автора, юридические или другие надлежащие уведомления, обозначения собственности или ярлыки происхождения или источника программного обеспечения или других материалов, содержащихся в загружаемом файле.
10. Предоставление ложной информации о принадлежности к какому-либо лицу или организации.
11. Участвовать в любых других действиях, которые ограничивают или препятствуют использованию веб-сайта кем-либо или которые, по мнению Компании, могут нанести вред Компании или пользователям веб-сайта или подвергнуть их ответственности.
12. Нарушать любые применимые законы или нормативные акты или нарушать любой кодекс поведения или другие правила, которые могут быть применимы к какой-либо конкретной функции Сообщества.
13. Собирать или иным образом собирать информацию о других, включая адреса электронной почты, без их согласия.

B. Вы понимаете и признаете, что несете ответственность за любой контент, который вы отправляете, вы, а не Компания, несете полную ответственность за такой контент, включая его законность, надежность и уместность. Если вы публикуете сообщения от имени или от имени вашего работодателя или другого юридического лица, вы заявляете и гарантируете, что у вас есть на это право. Загружая или иным образом передавая материалы в любую часть веб-сайта, вы гарантируете, что эти материалы являются вашими собственными или находятся в общественном достоянии или иным образом свободны от проприетарных или иных ограничений, и что вы имеете право размещать их на веб-сайте.Кроме того, загружая или иным образом передавая материалы в любую область веб-сайта, вы предоставляете Компании безотзывное, бесплатное, всемирное право на публикацию, воспроизведение, использование, адаптацию, редактирование и / или изменение таких материалов любым способом, в любые и все средства массовой информации, известные в настоящее время или обнаруженные в будущем во всем мире, в том числе в Интернете и World Wide Web, для рекламных, коммерческих, торговых и рекламных целей, без дополнительных ограничений или компенсации, если это не запрещено законом, и без уведомления, проверки или одобрения.

C. Компания оставляет за собой право, но не принимает на себя никакой ответственности (1) удалить любые материалы, размещенные на веб-сайте, которые Компания по своему собственному усмотрению сочтет несовместимыми с вышеуказанными обязательствами или иным образом неприемлемыми по любой причине. ; и (2) прекратить доступ любого пользователя ко всему или к части веб-сайта. Однако Компания не может ни просмотреть все материалы до того, как они будут размещены на веб-сайте, ни обеспечить быстрое удаление нежелательных материалов после их размещения.Соответственно, Компания не несет ответственности за какие-либо действия или бездействие в отношении передач, сообщений или контента, предоставленных третьими сторонами. Компания оставляет за собой право предпринимать любые действия, которые она сочтет необходимыми для защиты личной безопасности пользователей этого веб-сайта и общественности; однако Компания не несет ответственности перед кем-либо за выполнение или невыполнение действий, описанных в этом параграфе.

D. Несоблюдение вами положений пунктов (A) или (B) выше может привести к прекращению вашего доступа к веб-сайту и может подвергнуть вас гражданской и / или уголовной ответственности.

Особое примечание о содержании функций сообщества

Любой контент и / или мнения, загруженные, выраженные или отправленные с помощью любой функции сообщества или любого другого общедоступного раздела веб-сайта (включая области, защищенные паролем), а также все статьи и ответы на вопросы, кроме контента, явно разрешенного Компания, являются исключительно мнениями и ответственностью лица, представляющего их, и не обязательно отражают мнение Компании.Например, любое рекомендованное или предлагаемое использование продуктов или услуг, доступных от Компании, которое публикуется через функцию сообщества, не является признаком одобрения или рекомендации со стороны Компании. Если вы решите следовать какой-либо такой рекомендации, вы делаете это на свой страх и риск.

Ссылки на сторонние сайты

Веб-сайт может содержать ссылки на другие веб-сайты в Интернете. Компания не несет ответственности за контент, продукты, услуги или методы любых сторонних веб-сайтов, включая, помимо прочего, сайты, связанные с Веб-сайтом или с него, сайты, созданные на Веб-сайте, или стороннюю рекламу, и не делает заявлений относительно их качество, содержание или точность.Наличие ссылок с веб-сайта на любой сторонний веб-сайт не означает, что мы одобряем, поддерживаем или рекомендуем этот веб-сайт. Мы отказываемся от всех гарантий, явных или подразумеваемых, в отношении точности, законности, надежности или действительности любого контента на любых сторонних веб-сайтах. Вы используете сторонние веб-сайты на свой страх и риск и в соответствии с условиями использования таких веб-сайтов.

Права собственности на контент

Вы признаете и соглашаетесь с тем, что все содержимое веб-сайта (включая всю информацию, данные, программное обеспечение, графику, текст, изображения, логотипы и / или другие материалы) и его дизайн, выбор, сбор, расположение и сборка являются являются собственностью Компании и защищены законами США и международными законами об интеллектуальной собственности.Вы имеете право использовать содержимое веб-сайта только в личных или законных деловых целях. Вы не можете копировать, изменять, создавать производные работы, публично демонстрировать или исполнять, переиздавать, хранить, передавать, распространять, удалять, удалять, дополнять, добавлять, участвовать в передаче, лицензировать или продавать какие-либо материалы в Интернете. Сайт без предварительного письменного согласия Компании, за исключением: (а) временного хранения копий таких материалов в ОЗУ, (б) хранения файлов, которые автоматически кэшируются вашим веб-браузером в целях улучшения отображения, и (в) печати разумного количество страниц веб-сайта; в каждом случае при условии, что вы не изменяете и не удаляете какие-либо уведомления об авторских правах или других правах собственности, включенные в такие материалы.Ни название, ни какие-либо права интеллектуальной собственности на любую информацию или материалы на веб-сайте не передаются вам, а остаются за Компанией или соответствующим владельцем такого контента.

Товарные знаки

Название и логотип компании, а также все связанные названия, логотипы, названия продуктов и услуг, появляющиеся на веб-сайте, являются товарными знаками компании и / или соответствующих сторонних поставщиков. Их нельзя использовать или повторно отображать без предварительного письменного согласия Компании.

Отказ от ответственности

Компания не несет никакой ответственности за материалы, информацию и мнения, представленные на веб-сайте или доступные через него («Контент сайта»). Вы полагаетесь на Контент сайта исключительно на свой страх и риск. Компания не несет никакой ответственности за травмы или ущерб, возникшие в результате использования любого Контента Сайта.
ВЕБ-САЙТ, СОДЕРЖАНИЕ САЙТА И ПРОДУКТЫ И УСЛУГИ, ПРЕДОСТАВЛЯЕМЫЕ ИЛИ ДОСТУПНЫЕ ЧЕРЕЗ САЙТ, ПРЕДОСТАВЛЯЮТСЯ НА УСЛОВИЯХ «КАК ЕСТЬ» И «ПО ДОСТУПНОСТИ», СО ВСЕМИ ОШИБКАМИ.КОМПАНИЯ И НИ ЛИБО, СВЯЗАННОЕ С КОМПАНИЕЙ, НЕ ДАЕТ НИКАКИХ ГАРАНТИЙ ИЛИ ЗАЯВЛЕНИЙ В ОТНОШЕНИИ КАЧЕСТВА, ТОЧНОСТИ ИЛИ ДОСТУПНОСТИ ВЕБ-САЙТА. В частности, НО БЕЗ ОГРАНИЧЕНИЯ ВЫШЕИЗЛОЖЕННОГО, НИ КОМПАНИЯ И НИ ЛИБО, СВЯЗАННОЕ С КОМПАНИЕЙ, НЕ ГАРАНТИРУЕТ ИЛИ ЗАЯВЛЯЕТ, ЧТО ВЕБ-САЙТ, СОДЕРЖАНИЕ САЙТА ИЛИ УСЛУГИ, ПРЕДОСТАВЛЯЕМЫЕ НА САЙТЕ ИЛИ ЧЕРЕЗ САЙТ, БУДУТ ТОЧНЫМИ, НАДЕЖНЫМИ ИЛИ БЕСПЛАТНЫМИ ИЛИ БЕСПЛАТНЫМИ ЧТО ДЕФЕКТЫ БУДУТ ИСПРАВЛЕНЫ; ЧТО ВЕБ-САЙТ ИЛИ СЕРВЕР, ДЕЛАЮЩИЙ ЕГО ДОСТУПНЫМ, НЕ СОДЕРЖИТ ВИРУСОВ ИЛИ ДРУГИХ ВРЕДНЫХ КОМПОНЕНТОВ; ИНАЧЕ ВЕБ-САЙТ ОТВЕЧАЕТ ВАШИМ ПОТРЕБНОСТЯМ ИЛИ ОЖИДАНИЯМ.КОМПАНИЯ ОТКАЗЫВАЕТСЯ ОТ ВСЕХ ГАРАНТИЙ, ЯВНЫХ ИЛИ ПОДРАЗУМЕВАЕМЫХ, ВКЛЮЧАЯ ЛЮБЫЕ ГАРАНТИИ КОММЕРЧЕСКОЙ ЦЕННОСТИ, ПРИГОДНОСТИ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕННОЙ ЦЕЛИ И НЕ НАРУШЕНИЯ.
НИ ПРИ КАКИХ ОБСТОЯТЕЛЬСТВАХ КОМПАНИЯ ИЛИ ЕЕ ЛИЦЕНЗИАРЫ ИЛИ ПОДРЯДЧИКИ НЕ НЕСЕТ ОТВЕТСТВЕННОСТИ ЗА ЛЮБОЙ ВИД ЛЮБОГО ВИДА УЩЕРБА, ВЫЯВЛЕННЫЙ В РЕЗУЛЬТАТЕ ИЛИ В СВЯЗИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ВАМИ ИЛИ НЕВОЗМОЖНОСТЬЮ ИСПОЛЬЗОВАТЬ ВЕБ-САЙТ, СОДЕРЖИМОЕ САЙТА, ЛЮБЫЕ УСЛУГИ, ПРЕДОСТАВЛЯЕМЫЕ НА ВЕБ-САЙТЕ ИЛИ ЧЕРЕЗ ВЕБ-САЙТ ИЛИ ЛЮБОЙ САЙТ, ВКЛЮЧАЮЩИЙ ПРЯМЫЕ, КОСВЕННЫЕ, СЛУЧАЙНЫЕ, СПЕЦИАЛЬНЫЕ, КОСВЕННЫЕ ИЛИ КАРАТНЫЕ УБЫТКИ, ВКЛЮЧАЯ, НО НЕ ОГРАНИЧИВАЯСЯ, ЛИЧНЫЕ ТРАВМЫ, ПОТЕРЯ ПРИБЫЛИ ИЛИ УБЫТКОВ , ВИРУСЫ, УДАЛЕНИЕ ФАЙЛОВ ИЛИ ЭЛЕКТРОННЫХ СООБЩЕНИЙ, ИЛИ ОШИБКИ, УПУЩЕНИЯ ИЛИ ДРУГИЕ НЕТОЧНОСТИ НА ВЕБ-САЙТЕ ИЛИ СОДЕРЖАНИИ САЙТА, ​​ИЛИ УСЛУГАХ, НЕОБХОДИМО ИЛИ НЕТ НЕОБХОДИМОСТИ КОМПАНИИ И ПРЕДОСТАВЛЯЛА ЛИ КОМПАНИЯ ВОЗМОЖНОСТЬ ЛЮБЫЕ ТАКИЕ УБЫТКИ, ЕСЛИ НЕ ЗАПРЕЩЕНЫ ПРИМЕНИМЫМ ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВОМ.

Компенсация

Вы соглашаетесь возместить и обезопасить Компанию и ее должностных лиц, директоров, агентов, сотрудников и других лиц, участвующих в веб-сайте, от любых обязательств, расходов, убытков и издержек, включая разумные гонорары адвокатам, возникающих в результате любое нарушение вами настоящих Условий использования, использование вами Веб-сайта или любых продуктов, услуг или информации, полученных с Веб-сайта или через него, ваше подключение к Веб-сайту, любой контент, который вы отправляете на Веб-сайт через любые Функция сообщества или нарушение вами каких-либо прав другого лица.

Применимое право; Международное использование

Настоящие условия регулируются и толкуются в соответствии с законами штата Пенсильвания без учета каких-либо принципов коллизионного права. Вы соглашаетесь с тем, что любые судебные иски или иски, вытекающие из настоящих Условий использования или связанные с ними, будут подаваться исключительно в суды штата или федеральные суды, расположенные в Пенсильвании, и вы тем самым соглашаетесь и подчиняетесь личной юрисдикции таких судов для цели судебного разбирательства по любому подобному действию.
Настоящие Условия использования применимы к пользователям в США, Канаде и Пуэрто-Рико. Если вы заходите на веб-сайт из-за пределов США, Канады или Пуэрто-Рико, пожалуйста, посетите соответствующий международный веб-сайт, доступный по адресу www.vwr.com, для ознакомления с применимыми условиями. Если вы решите получить доступ к этому веб-сайту из-за пределов указанных юрисдикций, а не использовать доступные международные сайты, вы соглашаетесь с настоящими Условиями использования и тем, что такие условия будут регулироваться и толковаться в соответствии с законами США и штата. Пенсильвании и что мы не делаем никаких заявлений о том, что материалы или услуги на этом веб-сайте подходят или доступны для использования в этих других юрисдикциях.В любом случае все пользователи несут ответственность за соблюдение местных законов.

Общие условия

Настоящие Условия использования, в которые время от времени могут вноситься поправки, представляют собой полное соглашение и понимание между вами и нами, регулирующее использование вами Веб-сайта. Наша неспособность реализовать или обеспечить соблюдение какого-либо права или положения Условий использования не означает отказ от такого права или положения. Если какое-либо положение Условий использования будет признано судом компетентной юрисдикции недействительным, вы, тем не менее, соглашаетесь с тем, что суд должен попытаться реализовать намерения сторон, отраженные в этом положении и других положениях Условия использования остаются в силе.Ни ваши деловые отношения, ни поведение между вами и Компанией, ни какая-либо торговая практика не может считаться изменением настоящих Условий использования. Вы соглашаетесь с тем, что независимо от какого-либо закона или закона об обратном, любые претензии или основания для иска, вытекающие из или связанные с использованием Сайта или Условий использования, должны быть поданы в течение одного (1) года после такой претензии или причины. иска возникла или будет навсегда запрещена. Любые права, прямо не предоставленные в настоящем документе, сохраняются за Компанией.Мы можем прекратить ваш доступ или приостановить доступ любого пользователя ко всему сайту или его части без предварительного уведомления за любое поведение, которое мы, по нашему собственному усмотрению, считаем нарушением любого применимого законодательства или наносящим ущерб интересам другого пользователя. , стороннего поставщика, поставщика услуг или нас. Любые вопросы, касающиеся настоящих Условий использования, следует направлять по адресу [email protected]

Жалобы на нарушение авторских прав

Мы уважаем чужую интеллектуальную собственность и просим наших пользователей поступать так же.Если вы считаете, что ваша работа была скопирована и доступна на Сайте способом, который представляет собой нарушение авторских прав, вы можете уведомить нас, предоставив нашему агенту по авторским правам следующую информацию:

  • электронная или физическая подпись лица, уполномоченного действовать от имени правообладателя;

  • описание работы, защищенной авторским правом, в отношении которой были нарушены ваши претензии;

  • идентификация URL-адреса или другого конкретного места на Сайте, где находится материал, который, по вашему мнению, нарушает авторские права;

  • ваш адрес, номер телефона и адрес электронной почты;

  • ваше заявление о том, что вы добросовестно полагаете, что спорное использование не разрешено владельцем авторских прав, его агентом или законом; и

  • ваше заявление, сделанное под страхом наказания за лжесвидетельство, о том, что приведенная выше информация в вашем уведомлении является точной и что вы являетесь владельцем авторских прав или уполномочены действовать от имени владельца авторских прав.

С нашим агентом для уведомления о жалобах на нарушение авторских прав на Сайте можно связаться по адресу: [email protected]

Ein Fehler ist aufgetreten (404)

Сучбегриф

Dokumentarten
Алле

Dokumente seit

Gruppe
AlleHome ЭЛЬСТЕР-Instromet Produkte Archiv Brennwertmesstechnik Электроник Data Logger DL210 Модем EM260 Programmsystem ГАЗ-РАБОТЫ ПО WinPADS Gasdruckregelgeräte Gasmessgeräte Turbinenradgaszähler SM-RI-2 Brennwertmesstechnik Energiemessgerät EnSonic (Produktion eingestellt) Gasbeschaffenheits-измерительные приборы газовой лаборатории Q1 унд GasLab Q2 Gasqualitätsmessgerät EnCal 3000 proChain Gasqualitätsmessgerät EnCal 3000 унд EnCal 3000 Quad Datenspeicher Datenspeicher Регистратор данных DL230 потока Компьютер Brennwertmengenumwerter газа-сеть F1 Encore ВМ1 Encore РС1 Encore МС1 Encore ZM1 FC2000 Mengenumwerter газа-сеть Z0 Mengenumwerter газа-сеть Z1 Gasdruckregelgeräte Hochdruckregler Осевые клапан Mitteldruckregler Gasdruckregelgerät J — Mitteldruck Gasdruckregelgerät M2R Gasdruckregelgerät МАФ Gasdruckregelgerät MR Niederdruckregler Gasdruckregelgerät HR Gasdruckregelgerät J — Niederdruck Gasdruckregelgerät NDAF Gasdruckregelgerät ZR, ZRE, ZRH Sicherheitsgeräte Zubehör Anschlussstücke Gasmessgeräte Balgengaszähler Balgengaszähler BK-G1,6 Balgengaszähler BK-G10 / G16 Balgengaszähler BK-G2,5 Balgengaszähler BK-G25 Balgengaszähler BK-G4 Balgengaszähler BK-G40 / 65/100 Balgengaszähler BK- О6 Hochdruck-Balgengaszähler HDBGZ Impulsnehmer В-Z6x Drehkolbengaszähler Drehkolbengaszähler ИРМ-1 Drehkolbengaszähler ИРМ-3 ДУО Drehkolbengaszähler РАБО G16 — G250 Drehkolbengaszähler РВГ G16 — G400 Drehkolbengaszähler РВГ ST G10 — G25 Impulsgeber Е1-Sxxx N95000 NJ унд SJ S1 S2 Si35-K10- Y1 Laborgaszähler Experimentiergaszähler, nasse Bauart Experimentiergaszähler, trockene Bauart Turbinenradgaszähler und Quantometer Quantometer Q / Q75 Quantometer QA / QAe StrömungsgleichterbinN und K Turbinenradgaszähler TR-X Turbinenradialgaszähler TRRZ Ultraschallzähler Checksonic-vx: Ultraschallgaszähler Ultraschallgaszähler Q.Звуковой Ultraschallmeter USM Zählwerksvarianten АБСОЛЮТ-ДАТЧИК S1 / S11D / MI-2 / AE LIS-200, Datenübertragung, Программное обеспечение Datenauswertung Software WinLOOK Datenfernübertragung Meldegeräte, Шлюзы Encore DC1 Encore МС1 Mengenumwerter / Kommunikationstechnik Kommunikationstechnik Funktionseinheit FE260 Mengenumwerter EK205: Elektronischer Mengenumwerter EK220: Elektronischer Mengenumwerter EK280 : Elektronischer Mengenumwerter Parametrierungs-, Datenerfassungs-Software Lokale Datenerfassung Read Mobile Smart Metering ACM: Kommunikationsmodule AE: АБСОЛЮТ-ДАТЧИК AE: Protokollvarianten ECM: Kommunikationsmodule Elektronisches Zählwerk Смарт клапан Systeme унд Lösungen наблюдательным Люкс Wasserstoff им Erdgasnetz Allgemeine Kundeninformationen Herstellererklärungen Thermal Solutions Dienstleistungen Kundenschulungen Planungshandbuch Gastechnik Grundlagen Technischer Service Produkte 01 Kuge lhähne und Filter Gasfilter GFK Kugelhähne AKT Kugelhähne mit thermischer Armaturen-Sicherung AKT..TAS Manuelle Gas-Absperrventile Thermische Armaturen-Sicherungen TAS 02 Druckregler Abblaseventil VSBV Gas-Druckregler GDJ Gas-Druckregler J78R, 60DJ Gas-Druckregler Maxon Gas-Druckregler VGBF Gas-Gleichdruckrregler GIK система WPS 03 Ventile унд Stellantriebe Abblase-Magnetventile VAN Dichtheitskontrollen ТК Drosselklappen BV Drosselklappen BVG, BVA, BVH Drosselklappen ДКР Drosselklappen в Zwischenflanschbauweise für Heißluft WBV-Н Drosselklappen мит Stellantrieb BV-Пак Druckregler мит Magnetventil VAD, VAG, VAH, VAV-Elektro-mechanisches Hochdruck -Gas-Sicherheitsabsperrventil Elektro-Mechanisches Hochdruck-Öl-Sicherheitsabsperrventil Elektronische Verbundregelungen SMARTLINK® MRV Elektronisches Regelventil SMARTLINK® CV Газо-магнитовентиль SV2 Serie Gas-Magnetventile Gas VAS, VC42 95 Gas-Magnetventile VG Gas-Magnetventile VGP Gas-Motorventile VK Linearstellglieder IFC, VFC Luft-Magnetklappen MB 7 / BVHM Luft-Magnetventile VAA Luft-Magnetventile VR MICRO-RATIO® Ventile (MPO Style) Pneumatische Sicherünsigüsperfire Servellische Sichervenheitsr. 8000 Stellantriebe IC Stellantriebe SMARTLINK® DS valVario-Zubehör Ventile der Serie NI für den Einsatz при взрывахgefährdeten Bereichen Ventile Typ A 04 Druckwächter Gas-Druckwächter C6097 Gas-Druckwächter DG Gas-DruckGruck..C Gas-Druckwächter DGM, DWR Luft-Druckwächter CPS Luft-Druckwächter DL..A Luft-Druckwächter DL..E Luft-Druckwächter DL..K PressureTrol® Druckwächter Ein / Aus-Regler Druckwächter Druckwächter®, V давление. Regler L91A, B Pressuretrol® Grenzwertregler L4079A, B, W Vaporstat® Regler L408J 05 Kompakteinheiten Intelligentes Verbrennungsmanagementsystem Smartfire® Regelventile RV, Regelventile mit Magnetventil RVS Serie VQ400 / 800 Serie Ele VR400 / VR800 06Flammenüberwachung унд Steuerung Baugruppenträger БЕТ Brennersteuerung BCU 370 Brennersteuerung BCU 570 Brennersteuerung Серии 7800 Brennersteuerungen BCU 4, Поколение 2019 Brennersteuerungen BCU 400 Brennersteuerungen BCU 560, BCU 565, BCU 580 Feldbusanschaltung ПФ 700 Fernüberwachungslösung Термического IQ ™ Flammenwächter für Dauerbetrieb IFW 50 Flammenwächter IFW 15 Flammenwächter PFF Gasfeuerungsautomaten für Dauerbetrieb IFD 450, 454 Gasfeuerungsautomaten für Dauerbetrieb PFD 778 Gasfeuerungsautomaten IFS 110IM, 111IM Gasfeuerungsautomaten IFS 13, 135B, 137B Gasfeuerungsautomaten IFS / IFD 244 Gasfeuerungsautomaten МФС / IFD 258 Gasfeuerungsautomaten ВБП 778, 748 Gasfeuerungsautomaten БОЙ Industrielle Flammenüberwachung (КРП) 600U Сигнал Prozessoren 700SP Сигнал Prozessoren und S700 / S800 Flammendetektoren FASA Fiber Optic Extension GHE Zündvorrichtungen P522 Signal Prozessoren P53x Signal Prozessoren S5xx Flammendetektoren U2-S Modellkombination Flammendetektor und Signalprozessor WATCHDOG III Flare-Monitor Ofenschutzsystem-Steuerung FCU Relais-Baugruppe PFR 704 Stromversorgung PÖF 700 Taktsteuerung MPT 700 Управление газового оборудования и управления BBC 07BB. Бреннер für Газ БИК, BICA, ZIC Brennergröße 050 Brennergröße 065 Brennergröße 080 Brennergröße 100 Brennergröße 125 Brennergröße 140 Brennergröße 165 Brennergröße 200 Keramikrohrsets ТСК Бреннер für Gas BIO, BIOA, ZIO Brennergröße 050 Brennergröße 065 Brennergröße 080 Brennergröße 100 Brennergröße 125 Brennergröße 140 Brennergröße 165 Brennergröße 200 Dreifach luftgestufter Ultra Low Nox Brenner TriOx Flachflammen-Gasbrenner WHG Flachflammen-Gasbrenner-Systeme WHG (P) Gasbrenner KINEMAX® Hochgeschwindigkeits brenner ThermJet TJ Kegelgasbrenner RKG Lanzenbrenner ExtensoHeat Low-NOx Invisiflame® Flachflammenbrenner WHI Low-NOx-Brenner BIC..M Luftüberschussbrenner BIC..L Mehrstoffbrenner ШИРОКОЭКРАННЫЙ RANGE® Mündungsmischende газ унд Ölbrenner НМЦ Ringspaltbrenner сверхнизким NOx-Бреннер Furnnox 07b Rekuperator- унд Strahlrohrbrenner Байонетный Ультра рекуператор БУ Бреннер Mit integriertem рекуператор BICR с низкими выбросами NOx Rekuperatorbrenner ECOMAX LE Mantelstrahlrohrbrenner SER Rekuperatorbrenner Ecomax Рекуператорбреннер ThermJet TJSR Сегмент Brenner WGD Luft-Gas-Throughport-Brenner WTPUG Luft-Öl-Throughport-Brenner WTPU Montagehalterungen und Zubehör für Glasbrenner Sauerstoffbrenner (Next Gen) PrimeFire FH Sauerstoffbrenner OxyTherm® 300 Sauerstoffbrenner® OxyTherm® 300 Sauerstoffbrenner® ffbrenner OxyTherm® LE Sauerstoffbrenner OxyTherm® Титан Sauerstoffbrenner PrimeFire 100 Sauerstoffbrenner PrimeFire 300 Sauerstoffbrenner PrimeFire 400 07D Linien- унд Kanalbrenner für умирают Lufterwärmung Basis Linienbrenner LINOFLAME® Kanalbrenner AH-MA Kanalbrenner AH-MA DualBlock Kanalbrenner COMBUSTIFUME® Kanalbrenner FlueFire Kanalbrenner HC AIRFLO® Kanalbrenner LV AIRFLO ® Kanalbrenner RatioStar Linienbrenner AirHeat V1 Linienbrenner AirHeat V2 Linienbrenner APX Linienbrenner NP-LE AIRFLO® Linienbrenner NP-RG AIRFLO® Low-NOx-Brenner CROSSFIRE® Low-NOx-Brenner® Brenner-NOx-Brennox-Brenner-Brenner-NOx-Brenner® Diesel 07 Brenner für die Lufterwärmung RatioAir Brenner für die Lufterwärmung RatioMatic Brenner für die Lufterwärmung ThermAir Brenner für die Lufterwärmung Winnox Brenner für Gas und Öl Incini-Cone Brenner für Gas und Öl Vorto. Brenner OPTIMA ™ SLS Brennersystem HeatPak Einzelbrenner zur direkten Beheizung VALUPAK®-II Low-NOx-Brenner KINEDIZER® LE Low-NOx-Einzelbrenner OVENPAK® LE Mehrstoffbrenner MEGAFIRE® HD Niederzelbrender® MEGAFIRE® HD Niederzentemperatur-400 BC Brennereinheit HEATPAK SMART Горелка ШИФЕРНОЙ мит Brennersystem OVENPAK® LE сверхнизким NOx-Бреннер M-PAKT® 07F Tauchrohrbrenner Tauchrohrbrenner ImmersoJet Tauchrohrbrenner TUBE-O-Flame® Tauchrohrbrenner TUBE-O-THERM® Tauchrohrbrenner XPO® 07g Asphaltbrenner HAUCK Megastar Mehrstoffbrenner für Trommeltrocknung MS NovaStar Ultra Low Nox Gasbrenner für Trommeltrocknung NS StarJet Mehrstoffbrenner für Trommeltrocknung SJC 08 UV Sonden und Zündkomponenten IR-Flammenfühler C7915 Maxon Zünd- und Überwachungskomponenten УФ-Flühler-Flühler-Flür70 C70 nfühler C7061 УФ-Flammenfühler C7076 УФ-Flammenfühler C7961 УФ-зонда für Dauerbetrieb UVC, УФ-UVD Sonden УВС УФ-Sonden-Wärmeschutz Zünd- унд Fühlereinrichtungen Затмение Zünd- унд Fühlerelektroden FE, FZE Zündtransformatoren Затмение Zündtransformatoren Q652 Zündtransformatoren Tzi, TGI 09 Zündbrenner унд Luft-Gas-Mischer Brennerdüsen Sticktite und Ferrofix Brennerdüsen STICKTITE ™ / PILOTPAK ™ Gas-Zündbrenner IPG Gas-Zündbrenner NMP Luft-Gas-Mischer ATJ, LP, тройник, Vari-Set Luftzufuhrkomponenten AirJector® MISCHERBENER® Mischrohre HG Mischrohre Л. М. Mischrohre Schaltventile S11t, Zündbrenner ZT Zündbrenner Maxon Окси-Терм Zündbrenner Q179A Zündbrenner ZAI Zündbrenner ЗИО 40 Zündbrenner ZKIH Zündbrenner ЗМИ 10 Zubehör Absperrklappen ZIVA Digitales Druckregelsystem ДПС Durchflussmengenzähler ДМ, DE Durchflussmengenzähler Ultraschall DU Edelsta hlkompensatoren EKO Edelstahlschläuche ES Elektronisches Druckmessgerät DMG Gasrücktrittsicherung Диск Тип Gasrücktrittsicherungen GRS, GRSF Kompensatoren ФПН Manometer ИРК, RFM Манометр PI Massenstrommessgeräte SMARTLINK® Meter Mengeneinstellhähne Регулируемый диафрагменный клапан Mengeneinstellhähne ГЭВ, GEH, LEH Messblenden OMG Messblendensets FLS унд MBO Schaugläser Temperaturregler Универсальный цифровой контроллер ETC Thermoelemente 11 Gebläse унд Druckerhöhungseinrichtungen Filter & Schalldämpfer ВПБ Gasdruckerhöhungseinrichtungen BoostPak Gasdruckerhöhungseinrichtungen герметической Бустер Industriegebläse SMJ Luftgebläse, Direktantrieb, 50 Герц metrisch TBA50 Luftgebläse, Direktantrieb, 60 Герц ТВА 12 внутриклеточно Exothermics унд indirekte Lufterhitzer Indirekte Lufterhitzer ЭР Indirekte Lufterhitzer RHT внутриклеточно Впадина нержавеющей стали внутриклеточно Синусоидальная Plate Wärmetauscher трубчатую 13 Вентилст recken, standardisierte Systeme Bedieneinheiten CP Gasleitungen PGM / РГМЫ Gasregeleinrichtung РГМ Kompakte Steuerung HeatPak Lufterwärmungseinheiten AH Schalttafel БКС Schalttafel Maxon Ventilstrecken сконфигурированного Упакованный клапан поезд Ventilstrecken Стандартного клапан Поезд Сегменты Vormontierte LP (Flüssigpropan) -Systeme PlPm Vormontierte Öl / Schweröl-Systeme П / П-H 14 Öl-Armaturen und Zubehör Abscheider für Öl und Gas GYS, OS B, F, G и K Micro Cam Öl-Ventile MCOV Elektrische Öl-Beheizungseinrichtung im Einlass SHE Elektrische Ölleitungsheizung LHE Elektrische Ölleitungsheizung LHE Flexible ölschlauche ölschlauche OPR Öl-Druckregler PRO Öl-Durchflussmesser FMO Öl-Luft-Verhältnisregler MRO Öl-Überströmventil OPRV Öl-Viskositäts-System OVC Ölfilter OF Ölleitungsheizung LHO Öl-Setung öleitungsheizung LHO Öl-Setung öleitungsheizung LHO Öl-Setung ölpumpen- eige TI 15 Ausgelaufene Produkte 2-stufige Gas-Magnetventile VG..Z 2-stufige Gasmagnetventile VS..Z 2-stufige Prozessventile VP..ML Abblasesichtgerät AS Abblaseventil ANOV Abgasrezirkulationseinrichtung E-Jector Anti-Pulsationseinheit ASC Bayonet Rekuperator BR BC Bedieneinheit Einzelbrenner Fucking Gas Горелка Brenner für Gas und Öl Incinopak Brenner für Gas und Öl Mark IV Brenner für Gas ZIO 240-320 Brenner mit großem Regelbereich WRO Brenner-Überwachungsdisplay Bi-Flame Multi-Flame Brennerdüsen Blastass Tips Brennerdüsen Brennerdüsen Brennerteuserfüser Магнитвентил Г.В..ML Канальные горелки LO-NOX EcoStar II Emmisionsarmer Mehrstoffbrenner für Trommeltrocknung ESII Einstellventil LVG Einzel-, Luftheizungsbrenner Valupak Einzelbrenner OVENPAK® II Enerjet Hochgeschwindigkeits-Gas-Frennis-Eülbünenbühlühlühlühlühühlühühlühühwindigkeits-Gasfilter-Flürbürklühlühlühlühlühlühlühlühlühlühlühühlühkühlühlühlühlüt-Flütbühlüt-Flühtäll-Fürnenn Ölft-fürköt-Gas. Spiral Flame DSF Flachflammenbrenner Vortiflare Flammensimulator SimaFlame Flammenwächter Peek-A-Flame FVS-FVA Einstellbare Durchflussventile AFV Gas-Absperrventile Autotite Gas-Absperrventile Locktite Gas-Druckzenregler Gasdruck-Gleich-Gleich.Ml Газ-ол-Бреннер мит großem Regelbereich ВКР Газ-Zündbrenner Затмения Gasbrenner CYCLOMAX Gasbrenner für Strahlrohre РФГ Gasfeuerungsautomat Би-Пламя Gasfeuerungsautomat Мульти-Пламя Gasfeuerungsautomat Вери-Пламя Gebläse BL Gebläse für Биогаз ТБГ Gebläsebrenner ПБГ Европа Hochdruck-Vormischbrenner АИГ Hochdruckgebläse CBL & SC Hochdruckgebläse FG Industriebrenner Multifire Industriebrenner Ramfire Industriebrenner Герметичная форсунка Banalbrenner InciniFume Kanalbrenner V-Line Keramische Flachflammenbrenner CTx Kompakt-Gasbrenner PBG Kompakteinheiten CG 35- LCheitner-Sicft-Sicheiten CG-Gasbrenner Labour-Sicft-Sicheitner-Sicheitner CG 35-45 GTNG-DI Luft-Gas-Brenner WRASP-DI Luft-Öl-Brenner 03FA Luft-Öl-Brenner GTCPA Luftdüsen-Gasbrenner JAG Lufterhitzer-Brenner KINEDIZER® Luftgebläse, Riemenantrieb TBAB Magnetventilblöckins MV Запорные клапаны ile Messblende FOM Moduline-Anwendungsbeispiele Mündungsmischende Gasbrenner NMG Öl-Viskosimeter Set VIS Oxygen-Enriched Air Staging P-Rohr-Brenner PTB Pre-Mix Gebläsemischer Pressuretrol® Grenzwertregler L60 für Tauchrohre ISER Rekuperatoren Max-экономайзер RFS-RFE Flammenhaltende Gasdüsen RAF Sauerstoffbrenner OxyTherm® Sauerstoffbrenner OxyTherm® FH Sauerstoffbrenner OxyTherm® LEFF Sauerstoffbrenner PrimeFire 150 Sauerstoffbrenner PrimeFire питателя Schürlochbrenner Selbstmischende Газ-Öl-Бреннер 780 Sicherheitsabsperrventile MV500 Твердотельный Pressuretrol® Regler P7911C Твердотельный Pressuretrol® -Regler P7810C Stellantriebe GT Stellantriebe PRA6 Stellantriebe Trilogy T500 Strahlungsbrenner Infrawave Strahlungsbrenner PS Radiant Tauchrohrbrenner ImmersoPak Trocknungsbrenner BIT Überwachungssysteme CCTV Überwachungssysteme Laser Level Gauge Universal Gas-Öl-Brenner SVC Universal-Gasbrenner SVG UV-Sonden T600 UV-Sonden Veri-Flame Verhältnisdruckregler GIH Vibrations-Überwachungssytem VMS Flowcher-ZErmengsysteme VMS Flowcher-Römer-ZE-Z-Z-Z-Z-ZF-R-VMS Flowcher-E-E-R-N-Z-Z-Z-ZF-R-X-VMS-Fürürürme- und Branchen Keramikindustrie Kompetenz in Systemtechnik Metallindustrie Richtlinien und Normen Umwelt Über Thermal Solutions Bildschirmschoner und -hintergründe Logos nicht zugeordnete Zertifikate Präsentation Umweltbericht Vorlagen

Sprache
AlleDEENFRNLITESDASVNOPTELTRCSPLRUHUSKHRFIROZHSRSLUAETLVLT

Volltextsuche
JaNein

Динамическая экспрессия CD138 на поверхности регулирует переключение между ростом и распространением миеломы

Снижение экспрессии CD138 и повышение подвижности клеток коррелируют с опухолевой нагрузкой

Для изучения роста миеломы и визуализации клеток in vivo независимо от фенотипических маркеров, таких как CD138, мы использовали трансплантируемый Vk * Клон миеломы MYC (Vk14451), стабильно экспрессирующий GFP [38].Внутривенный перенос клеток GFP + привел к развитию клональных очагов или кластеров миеломы в BM (рис. 1a), распространенных по всему телу. Внутри этих кластеров отдельные клетки миеломы не были прикреплены друг к другу, как в случае с солидными опухолями (дополнительный фильм 1), и были сидячими и не мигрировали на основании покадровой прижизненной двухфотонной визуализации большеберцовой кости (рис. 1а). , Дополнительный фильм 1). Однако по мере роста кластеров миеломных клеток GFP + они в конечном итоге доминировали в паренхиме костного мозга на поздних стадиях заболевания (рис.1а), клетки были более динамичными и подвижными по данным визуализации (дополнительный фильм 1). Чтобы отслеживать подвижность отдельных клеток в плотных кластерах миеломы на поздних стадиях, мы прививали смесь клеток миеломы GFP + с бортезомиб-устойчивыми клетками миеломы GFP- (клон Vk12598) [39] и обнаружили несколько высокомобильных клеток миеломы GFP + со скоростью смещения более 10 микрон / мин (рис. 1а), и мы могли наблюдать интравазацию в синусоиды (данные не показаны). Фенотипический анализ показал, что на ранних стадиях заболевания миеломные клетки имели преимущественно высокий уровень CD138, тогда как, когда опухоль достигала 10% или выше от общего количества клеток ВМ, фракция клеток CD138-neg значительно увеличивалась (рис.1b), предполагая, что экспрессия CD138 может контролировать или сообщать о прогрессировании заболевания in vivo. Мы предположили, что изменения в экспрессии CD138 могут быть связаны с увеличением плотности опухоли, что приводит к потреблению и снижению уровней факторов выживания или питательных веществ в микроокружении костного мозга. Чтобы проверить это, мы культивировали свежевыделенные опухолевые клетки BM в среде без сыворотки в течение 1 часа и обнаружили существенное снижение поверхностной экспрессии CD138 на миеломе на живых клетках, что свидетельствует о высоко регулируемом и динамическом ответе на внешние сигналы (рис.1в), которые мы исследуем более подробно.

Рис. 1

Экспрессия CD138 и подвижность клеток изменяются в зависимости от опухолевой нагрузки. a Прижизненная двухфотонная визуализация клеток миеломы GFP + (зеленый) Vk * myc в большеберцовой кости при различной опухолевой нагрузке (ранняя, промежуточная и продвинутая стадии) с анализом траекторий индивидуальных траекторий всех клеток миеломы GFP + в костном мозге, арестованные на ранней стадии кластера (желтая рамка в ( a )) и репрезентативные мигрирующие клетки, взятые с продвинутой стадии (> 20% опухолевой нагрузки) с использованием смешанной опухоли из GFP + и GFP-клонов.b Репрезентативные точечные графики экспрессии CD138 на миеломных клетках (выделены черным) при низкой и высокой опухолевой нагрузке и общих тенденциях в подгруппах с высоким и отрицательным CD138, нанесенных на различные размеры опухолей. c Сравнение экспрессии CD138 на клетках миеломы GFP +, только что выделенных из BM, или после 1 часа сывороточного голодания (репрезентативный график)

Экспрессия CD138 способствует пролиферации клеток, выживанию, передаче сигналов IL-6 и приживлению BM

На основе разнообразных Поверхностная экспрессия CD138, клетки миеломы GFP + были подразделены на две группы: CD138-high и CD138-neg (как на рис.1b), а затем проанализированы на предмет различий в функции и физиологии in vivo (рис. 2a). Клетки миеломы с высоким содержанием CD138 имели более высокую пролиферацию, чем субпопуляция CD138-neg, на основании включения EdU in vivo или окрашивания Ki-67 ex vivo. Анализ апоптоза после сывороточного голодания [22] показал, что популяция CD138-neg была более проапоптотической, как при окрашивании аннексином V +, так и при активации каспазы-3, что коррелировало со снижением общей экспрессии факторов выживания Bcl2, и Mcl1 по сравнению с к популяциям с высоким содержанием CD138 в живых клетках.Ранее мы показали, что CD138 защищал вновь образованные секретирующие антитела клетки от гибели клеток, способствуя передаче сигналов рецептора IL-6 и APRIL, что приводило к большей экспрессии нижележащих, соответствующих белков выживания Bcl2 и Mcl1 [22]. Поскольку подгруппа миеломы с высоким содержанием CD138 была менее апоптотической, чем подгруппа CD138-neg, мы проверили, является ли передача сигналов цитокинами механизмом. Стимуляция ex vivo клеток миеломы, лишенных сыворотки, экзогенным ИЛ-6 приводила к активации рецептора ИЛ-6, что оценивалось по фосфорилированию нижестоящего фактора транскрипции, STAT3 (pSTAT3).Активация STAT3 была повышена только во фракции миеломы с высоким содержанием CD138 (фиг. 2b), что указывает на то, что CD138 способствует чувствительности рецептора IL-6.

Рис. 2

Экспрессия CD138 коррелирует с выживаемостью клеток, пролиферацией и передачей сигналов рецептора IL-6. a Сравнение субпопуляций GFP + с высоким содержанием CD138 (синий) и отрицательных (отрицательный зеленый) миеломы GFP + на факторы пролиферации, апоптоза и выживаемости из свежей опухоли ex vivo, предварительно обработанной на живых клетках. n показано на каждом графике. b Свежевыделенную миелому лечили с помощью или без экзогенной передачи сигналов рецептора IL-6 и IL-6, оцениваемой с помощью внутриклеточного окрашивания pSTAT3 на субпопуляциях CD138 для мышиных клеток ( n = 3). c Сравнение клеток миеломы человека CD138-high и CD138-neg (CD19- CD20- CD56 + CD138-high) по аннексину V и pSTAT3 ( n = 3). Все эксперименты независимо повторяли два и более раз. Использовались тесты Манна – Уитни t . Ошибки отражают SD

Чтобы расширить эти результаты, мы проанализировали миелому, взятую из аспиратов костного мозга (селекция основана на маркерах поверхности миеломы, рис.S1). Клетки миеломы человека CD138-neg из аспиратов костного мозга пациентов, чувствительные к маркерам миеломы, были более апоптотическими по сравнению с субпопуляцией CD138 с высоким содержанием (фиг. 2c). Обработка миеломы человека IL-6 также индуцировала экспрессию pSTAT3 зависимым от CD138 образом, как мы видели на мышиной модели.

Для оценки роли CD138 в приживлении костного мозга внутривенно равное количество очищенных с помощью FACS клеток CD138-high, CD138-intemediate или CD138-neg. перенесены в мышей-реципиентов WT, которые были сублетально облучены для повышения эффективности приживления (рис.3а). На 8 неделе у мышей, получавших инъецированные донорские клетки с высоким содержанием CD138, развивались более крупные опухоли, чем у мышей, получавших субпопуляцию CD138-neg, на основании более высокого количества М-спайков, а также количества и частоты миеломных клеток в костном мозге (фиг. 3b). Интересно, что у всех мышей-реципиентов развились опухоли со сходным разнообразным паттерном экспрессии CD138, независимо от того, какая субпопуляция донора CD138 использовалась (фиг. 3c), что позволяет предположить, что субпопуляция CD138-neg не была предшественницей или стеблеобразной популяцией в этой модели. Поскольку мыши, которым вводили промежуточные клетки CD138, существенно не отличались от клеток с высоким уровнем CD138 с точки зрения роста опухоли, что предполагает перекрытие между двумя группами, мы сосредоточились на различиях между подгруппами с высоким уровнем CD138 и отрицательными.

Фиг. 3

Экспрессия CD138 способствует приживлению опухоли и является динамичной in vivo. a План эксперимента: очищенные с помощью FACS популяции субпопуляций CD138 (обозначены цветом) внутривенно. переносили сублетально облученным (300Rad) реципиентам WT и анализировали через 8 недель. b Общую опухолевую нагрузку оценивали с помощью ELISA сывороточного M-spike анти-IgG2b и проточной цитометрии в показанном BM (частота и общее количество клеток). c Анализ экспрессии CD138 на миеломе из когорт мышей не показал различий в распределении или экспрессии.Данные представляют два независимых эксперимента ( n = 3 мыши на группу на эксперимент). Использовались тесты Манна – Уитни t . Ошибки отражают SD

Клетки миеломы CD138-neg более подвижны и способствуют распространению in vivo

Мы отметили, что повышенная подвижность клеток в более крупных опухолях коррелировала со снижением экспрессии CD138 (рис. 1). Таким образом, подвижность анализировали с помощью анализа трансвелл. Используя неочищенный BM в качестве входных клеток, которые содержали смесь 50% клеток миеломы с высоким содержанием CD138 и 50% клеток миеломы CD138-neg, большинство (~ 90%) трансмиграционных клеток миеломы были CD138-neg (рис.4а) в ответ на SDF-1. Используя сортированные клетки миеломы CD138-high и CD138-neg, протестированные отдельно, мы также обнаружили, что клетки миеломы CD138-neg были более мигрирующими с помощью анализа через лунки (фиг. 4a). Отсортированные с помощью FACS и меченные красителем субпопуляции CD138-high и CD138-neg помещали на коллагеновые субстраты для оценки миграции клеток in vitro. Хотя мы не наблюдали никакой миграции, мы обнаружили, что клетки с высоким содержанием CD138 быстро прилипали и группировались вместе (рис. 4b), что могло бы предотвратить трансмиграцию in vitro.

Фиг.4

Клетки миеломы CD138-neg более подвижны in vitro и лучше распространяются in vivo. a Подвижность миеломных клеток, оцениваемая с помощью анализа трансвелл. Процентная частота миеломных клеток CD138 + и CD138- в нижней камере с использованием основной опухоли или FACS, отсортированных и отдельно протестированных подмножеств CD138 + и CD138- ( n = 2). b Отсортированные и помеченные фракции CD138 + (красный) и CD138- (зеленый) отображали на стекле, покрытом коллагеном, и размеры кластеров измеряли с помощью программного обеспечения для анализа изображений. c Анализ размера опухоли в инъецированной (левой) большеберцовой кости через 5 недель после IT-инъекции FACS-очищенных субпопуляций CD138 с использованием GFP + (клон Vk14451) или GFP- (клон Vk12598) из опухолей, лишенных сыворотки ex vivo. Анализ индекса диссеминации (соотношение опухолевой нагрузки в контралатеральной большеберцовой кости по сравнению с инъецированной большеберцовой костью) с использованием обоих клонов. Данные в d e объединены из двух экспериментов для клона GFP + и одного эксперимента GFP-, который также является репрезентативным для второго. Средние значения анализировали с помощью теста Манна-Уитни t .Ошибки отражают SEM в ( a ) и SD в ( e )

Затем мы исследовали, контролирует ли экспрессия CD138 сохранение BM и распространение миеломы in vivo. Для этого мы создали новую модель переноса путем инъекции миеломных клеток в левый большеберцовый костный мозг, чтобы создать единый первичный участок миеломы в организме. После интратибиальной (ИТ) инъекции рост и распространение опухоли контролировали каждые 2 недели. До 4 недель после инъекции миеломные клетки были обнаружены только в инъецированной (левой) большеберцовой кости, но к 6 неделям произошло распространение на другие кости и селезенку, что позволяет предположить, что клетки миеломы распространились из первичного участка в инъецированной большеберцовой кости после 4 недель (рис.S2). Очищенные с помощью FACS клетки CD138-high или CD138-neg, взятые из опухолей с недостатком сыворотки, инъецировали реципиентам для оценки местного роста и распространения. Клетки с высоким содержанием CD138 развивали более крупные опухоли в инъецированной кости по сравнению с клетками миеломы CD138-neg (фиг. 4c), что соответствует результатам внутривенного введения. перенос отсортированных популяций CD138-high и CD138-neg, взятых из больших опухолей без сывороточного голодания (рис. 3a). Однако клетки CD138-neg показали повышенную скорость распространения и распространения на контралатеральную большеберцовую кость (рис.4d), предполагая, что подавление CD138 опосредует высвобождение миеломы и миграцию в дистальные участки. Чтобы подтвердить эти результаты, мышам инъецировали второй клон Vk * myc (Vk12598), и было обнаружено, что клетки с высоким содержанием CD138 увеличивают опухоли в инъецированной кости (рис. 4c), в то время как клетки CD138-neg более эффективно диссеминировали в костях. контралатеральная большеберцовая кость (рис. 4г). В этих экспериментах с IT-инъекцией поверхностная экспрессия CD138 в приживленных опухолях через 5-6 недель была одинаковой независимо от того, какие клетки были введены (данные не показаны), аналогично тому, что было обнаружено в i.v модель закачки без голодания (рис. 3в).

Анти-CD138 быстро мобилизует миеломные клетки в BM и способствует распространению

Хотя экспрессия CD138 обратно коррелирует с миграцией, потенциально экспрессия или функция CD138 не были напрямую ответственны за это явление. Чтобы проверить это напрямую, мышей с опухолями, инъецированными IT, лечили анти-CD138. Прижизненная визуализация показала увеличение подвижности клеток и интравазации уже через 2 часа после лечения (дополнительный фильм 2, рис.5а). Хотя клетки были более подвижными внутри опухолевых кластеров, общий опухолевый кластер не увеличивался в поле, в то время как общий объем опухоли был уменьшен объемом опухоли 1 день спустя (рис. 5b). Посредством покадровой визуализации мы могли наблюдать апоптоз миеломы, часто возникающий in vivo после лечения, за счет производства клеточного мусора, а также повышенный фагоцитоз с помощью аутофлуоресцентных макрофагов (дополнительный фильм 3, рис. 5c). Мы подтвердили повышенную мобилизацию в кровь с помощью проточной цитометрии через 1 день после лечения анти-CD138 (рис.5d), и клетки миеломы имели сниженные поверхностные уровни CD138 за счет окрашивания ex vivo, что позволяет предположить, что анти-CD138 непосредственно нацелено на миелому (данные не показаны). Поскольку CD138 широко экспрессируется в организме, мы проверили, требуется ли экспрессируемый миеломой CD138 для сохранения костного мозга. CD138-компетентные клетки миеломы инъецировали мышам с дефицитом CD138 [40] и позволяли опухолям развиваться. После лечения анти-CD138 мы могли видеть, что клетки миеломы увеличивают подвижность миеломных клеток (рис. 5а) и увеличивают интравазацию (рис.5d), подтверждая, что лечение анти-CD138 действовало на клетки миеломы напрямую, вызывая диссеминацию.

Рис. 5

Анти-CD138 быстро мобилизует клетки миеломы в костном мозге и способствует распространению. Миелома мышей-реципиентов WT или CD138 — / — , была визуализирована в большеберцовой кости до (или без лечения) анти-CD138 (в / в) или после лечения (2–6 ч после) с помощью покадровой визуализации. . Подвижность миеломных клеток измеряли и объединяли у двух мышей на группу. b Репрезентативные изображения и сравнения объема опухолевого кластера (путем анализа изображений интенсивности GFP) до и через 17 часов после лечения анти-CD138. c Изображения из интервальных видеороликов после обработки кружками, выделяющими апоптозные тела. d Анализ интравазационной миеломы в крови до и после лечения анти-CD138, лечения PBS у мышей WT или у хозяев CD138 — / -. e Анализ опухолевой нагрузки в инъецированной кости и индекса диссеминации после хронического лечения анти-CD138 или контрольными антителами в течение 4 недель. n = 11. Ошибки отражают SD

Чтобы увидеть функциональные последствия терапии анти-CD138, мы еженедельно обрабатывали когорты мышей с опухолью анти-CD138 или изотипом в течение 4 недель, начиная с инъекции опухоли в большеберцовую кость.Размер опухоли был значительно меньше в инъецированной кости у мышей, получавших анти-CD138, однако диссеминация и распространение на контралатеральную большеберцовую кость были значительно увеличены (фиг. 5e). Вместе взятые, CD138 непосредственно отвечает за контроль удержания миеломы, а блокирование CD138 является достаточным для запуска мобилизации из BM.

Поверхностная экспрессия CD138 очень динамична и чувствительна к факторам сыворотки

Затем мы исследовали динамику поверхностной экспрессии CD138 на миеломных клетках, подавление которой обнаруживалось in vivo и могло быть быстро запущено и смоделировано ex vivo за счет сывороточного голодания (рис.1в). Сообщалось, что CD138 может расщепляться и отщепляться [41], альтернативно, быстрое подавление поверхностной регуляции после сывороточного голодания также может быть связано с интернализацией. Чтобы решить эту проблему, клетки предварительно окрашивали смесью двух моноклональных антител к CD138 (клон 281.2), конъюгированных с белком флуорофора, фикоэртрина (PE) или флуорофора на основе полимера Brilliant Violet 510 (BV510). Мы предположили, что если эктодомен CD138 будет сброшен, мы увидим пропорциональное снижение флуоресценции PE и BV510 на клетках после сывороточного голодания.Напротив, если бы интернализация была в игре, мы бы увидели снижение флуоресценции PE, которая чувствительна к pH и протеолизу, тогда как на полимеры BV510 интернализация не повлияла бы. Действительно, проточный цитометрический анализ выявил 75% снижение флуоресценции клеток CD138-PE после сывороточного голодания, но только 7% снижение интенсивности CD138-BV510, что согласуется с переносом эндоцитов CD138 в кислый или деградирующий компартмент (рис. 6a).

Рис. 6

Поверхностная экспрессия CD138 обратимо контролируется липопротеинами в сыворотке.Свежевыделенные миеломные клетки совместно окрашивали PE-анти-CD138 и BV510-анти-CD138, затем в течение 1 часа получали сывороточный голод и анализировали проточной цитометрией. a Типичные точечные диаграммы, сравнивающие флуоресценцию PE и BV510 до и после голодания, количественную оценку интенсивности флуоресценции (среднее геометрическое) для обоих флуорофоров с контролем FMO, репрезентативные для двух независимых экспериментов. b Миелома с недостатком сыворотки восстанавливает экспрессию CD138 после повторного культивирования в течение 2 часов со средой, содержащей 10% FBS, или в других условиях восстановления. c Повторная экспрессия CD138 человека после голодания и восстановления сыворотки. Реплики объединены из независимых экспериментов и проанализированы с помощью t тестов. * p <0,05, *** p <0,001

Поскольку клетки миеломы CD138-neg могут восстанавливать поверхностную экспрессию CD138 in vivo (рис. 3d), мы проверили, может ли одна сыворотка восстановить поверхностную экспрессию CD138. после сывороточного голодания ex vivo. Действительно, повторное культивирование клеток в среде с 10% FBS в течение 2 ч восстановило поверхностную экспрессию CD138 (рис.6б). Основываясь на этом результате, мы проверили идею о том, что CD138-neg клетки, выходящие из BM, могут восстанавливать экспрессию CD138 в крови, тем самым способствуя экстравазации в новом месте. Обработка плазмой крови мышей, полученных от наивных мышей или мышей с опухолью, в равной степени способна восстанавливать экспрессию CD138. Однако плазма костного мозга, взятая у мышей с высокой опухолевой нагрузкой, не смогла полностью восстановить экспрессию CD138, что позволяет предположить, что супернатант костного мозга был обеднен этими факторами сыворотки. Предварительная обработка клеток с высоким содержанием CD138 с помощью ИЛ-6 предотвращала вызванное голоданием подавление CD138, но ИЛ-6 не было достаточным для восстановления поверхностных уровней CD138 после голодания.Истощенная липопротеинами FBS не могла восстанавливать уровни CD138 после голодания, а также фракции, богатые липопротеинами (данные не показаны), предполагая, что для восстановления требовалось несколько факторов. Аналогичные результаты были получены при использовании миеломы человека от пациентов с множественной миеломой (рис. 6c), однако восстановление было более слабым при использовании бычьей сыворотки по сравнению с человеческой сывороткой из здоровой взрослой кости, что свидетельствует о видовой специфичности этих сывороточных факторов. Взятые вместе, мы обнаружили, что экспрессия CD138 очень чувствительна к факторам сыворотки и может быстро реагировать как на повышение, так и на снижение в сыворотке.

Терапия анти-CD138 повышает чувствительность миеломы к химиотерапии бортезомибом

Лечение одним агентом анти-CD138 было эффективным в некоторых доклинических моделях, но неэффективным в клинических испытаниях на людях, возможно, из-за мобилизации миеломы (рис. 5). Поскольку было показано, что строма костного мозга блокирует химиотерапию [6], а анти-CD138 мобилизует клетки миеломы в кровоток, мы оценили, может ли анти-CD138 повысить чувствительность миеломы к лечению бортезомибом in vivo. Мы лечили мышей с опухолью бортезомибом (0.5 мг / кг) с изотипическим контролем или анти-CD138, как описано (фиг. 7a). Комбинация бортезомиба с анти-CD138 имела синергетический эффект, уменьшая размер опухоли более чем в десять раз по сравнению с одним агентом (фиг. 7b, фиг. 4d, e).

Рис. 7

Анти-CD138 повышает чувствительность к лечению бортезомибом. a Схема эксперимента и условия лечения. b Сравнение опухолевой нагрузки большеберцовой кости, n = 5 мышей на одно состояние. Проведен тестовый анализ Манна – Уитни t .Ошибки отражают SD

эффективность постов, спонсируемых ВКонтакте • Runetology.com

Мы часто получаем запросы от потенциальных клиентов на размещение рекламы на VK.com без фан-страницы. В этом случае пользователь по объявлению переходит прямо на целевую страницу.

Такая реклама в ВК дает только 10% ее маркетингового потенциала. В этой статье я хотел бы привести свои аргументы и описать наиболее эффективную на данный момент форму рекламы ВКонтакте.

Подробнее обо всех формах рекламы, которые я написал, можно прочитать в моем Путеводителе по рекламе Вконтакте.Но в этой статье я хочу сосредоточиться на преимуществах рекламы с использованием фан-страницы по сравнению с рекламой, ведущей непосредственно на сайт.

Посылать ли пользователя прямо на ваш сайт?

Так что в ВК можно размещать рекламу среди других:

  • внешний сайт
  • сообщество (группа, паблик, собрание)

Для рекламы внешнего веб-сайта без фан-страницы у вас есть только один формат рекламы — небольшое изображение и короткий текст в левой части сайта.Выглядит это так:

Некоторые нюансы этого формата рекламы:

  • Находится только на левой боковой панели
  • Не отображается на мобильных устройствах, поэтому 40–50% пользователей никогда не увидят вашу рекламу
  • Объявление может содержать только маленькую картинку и несколько слов текста
  • Приблизительный CTR: 0,05-0,50%
  • Единственный доступный лимит показов — 100 на пользователя
  • CPC или CPM модель

Как видите, размер такой рекламы может лишь кратко описать ваш товар или услугу.Часто бывает недостаточно, если у вас есть новый продукт для этого рынка. Вы можете экспериментировать с текстами, изображениями, увеличивая рейтинг кликов, но всегда есть риск привлечь пользователей, которые не заинтересованы в вашем продукте и нажали просто для развлечения или из-за привлекательного изображения.

постов ВКонтакте

С другой стороны, если у вас есть собственная фан-страница (ознакомьтесь с этим руководством о том, как создать фан-страницу в ВКонтакте), вы можете использовать инструмент, который в настоящее время дает наилучшие результаты в кампаниях наших клиентов.Он называется спонсируемых постов (в Рунете мы называем это промопостами), то есть посты отображаются в ленте новостей пользователя так же, как и в Facebook. Выглядят они так:

Нюансы поста ВКонтакте:

  • Отображается в ленте новостей и выглядит как обычное сообщение на фан-странице
  • Появляется на настольных и мобильных устройствах
  • Несколько форматов: фото, видео, кнопки с призывом к действию
  • Возможность прикрепления дополнительного контента: аудиофайлы, документы, обзор, карта, внешние ссылки в тексте
  • Пользователи могут делиться записью в своем профиле
  • Рекламный пост может иметь длинный текст, большие фотографии
  • Приблизительный CTR: 2-15%
  • Ограничения по количеству показов: 1, 2, 3, 5, 10, 15 или 20 просмотров на пользователя
  • Только CPM (плата за 1000 показов) модель

Длинный текст позволяет подробно описать суть предложения.Максимум. ограничение текста составляет 16К символов, но оптимальная длина текста составляет 250-280 символов , и этого на самом деле достаточно, чтобы сделать отличный пост: задайте вопрос о «боли» ваших потребителей, опишите решение, а затем призыв к действию — подпишитесь, перейти на группу / фан-страницу, на сайт или в личные сообщения.

В отличие от Facebook, изображений могут содержать текст , который предоставляет дополнительное место для призыва к действию или описания преимуществ продукта, например:

Эффективность спонсорских постов в ВК.com

А теперь посмотрим, каковы эффекты от использования промопостов в ВК. В качестве примера я беру кампанию нашего клиента, которую мы проводили в январе и феврале в течение 30 дней.

Снимок экрана представляет статистику для сообщения, содержащего текст с описанием предложения, призыв к действию для подписки, ссылку на группу в тексте, а также фотографию с логотипом и короткую фразу о сути предложения. Целевая группа: женщины из Украины, Беларуси и России, потенциальные клиенты нашего клиента.

Общий охват: 71382 человека
Показов: 175 388
Всего групповых кликов: 5020
Привлеченных подписчиков: 2203
Общая стоимость кампании: 17 597,92 руб. (303,76 $)

Простые вычисления позволяют получить дополнительную статистику:

CTR (общее количество кликов / охват группы): 7%
CTR (общее количество кликов / показов группы): 2,8%
Конверсия в подписчиков (количество подписчиков / диапазон): 3%
Стоимость за клик : 3,00 руб. (0,05 $)
Ср.Стоимость абонента: 7,98 руб. ($ 0,14)

Люди подписываются и нажимают «нравится», но для нас важнее начать с ними разговор, чтобы иметь возможность предложить товар. Как вы уже догадались, с точки зрения нашего клиента, этот диалог должен начаться как можно скорее 🙂

Многие пользователи сразу после присоединения к группе / фан-странице задают вопросы о продуктах. Эти «горячие» потребители являются наивысшей целью, поэтому, в частности, качество и скорость ответов на вопросы влияет на их решение о покупке или пребывании в группе.

В данном случае большинство постов в группе являются коммерческими, и стратегия не предназначена для создания развлекательных взаимодействий с пользователями. Поэтому все комментарии касаются цен, условий покупки или доставки. На скриншоте ниже показано, что за этот период мы получили ~ 95 таких комментариев:

Некоторые пользователи предпочитают писать группе личные сообщения. К сожалению, ВКонтакте не предоставляет полных исторических данных для статистики личных сообщений, поэтому график начинается с 6 февраля.За этот период поступило 31 сообщение о доходах:

Всего у нас было более 120 контактов с клиентами и 2200 подписок потенциальных клиентов, людей, заинтересованных в продукции клиентов.

Описание группы содержит полную контактную информацию компании, поэтому клиенты иногда пишут напрямую в службу поддержки, используя электронную почту или обмен мгновенными сообщениями. К сожалению, такие контакты мы не можем измерить, и менеджеры по работе с клиентами несут полную ответственность за эти запросы.

Стоит помнить, что приведенные выше результаты (средняя цена за клик, стоимость подписчика, количество запросов) зависят от многих факторов, в частности от вашего типа бизнеса (B2B / B2C), региона и характеристик целевой группы. . Поэтому, чтобы определить средние значения для вашей компании, вы всегда должны учитывать, что вам нужно провести тестовую кампанию. Маркетинговое агентство не может достоверно оценить эти показатели до фактического запуска вашей кампании.

Надеюсь, я убедил вас использовать весь потенциал Facebook.На мой взгляд, одним из первых шагов должно стать создание фан-страницы или группы в ВК и опробование кампании спонсируемых сообщений.

Вот мой подробный гид по спонсорским постам в ВК:

Есть вопросы по поводу спонсируемых постов ВКонтакте? Пожалуйста, оставьте комментарий или напишите мне письмо.

COVID в Индии: 35 вопросов К. ВиджайРагхавану, В.К. Пол и Балрам Бхаргава

К. Виджай Рагхаван (Фото: Университет Ашока, Винод К.Пол (Фото: Reuters) и Балрам Бхаргава (Скриншот: YouTube)

С момента начала пандемии COVID-19 в прошлом году правительство Нарендры Моди направило трех ученых для информирования средств массовой информации и общественности в целом. Это главный научный руководитель К. Виджай Рагхаван; Член НИТИ Аайог, руководитель национальной экспертной группы по вакцинам В.К. Павел; и генеральный директор Индийского совета медицинских исследований Балрам Бхаргава.

По отдельности и вместе они, наряду с различными бюрократами и министрами, которые якобы стремились информировать и направлять общественность, были гораздо менее открыты в решении вопросов, чем их коллеги в других демократических странах, страдающих от COVID-19, особенно в Великобритании и США. .

От имени The Wire я предпринял несколько попыток взять интервью у каждого из трех официальных экспертов за последний год в рамках серии интервью, которые я провел с ведущими индийскими и мировыми экспертами по пандемии и ее последствиям. К сожалению, все эти запросы не увенчались успехом. Поскольку ясно, что они не дадут нам интервью, я хотел бы сделать общедоступным набор вопросов, которые у меня на уме — в надежде, что кто-то, с кем они согласны говорить, сможет их задать.

§

1. Без сомнения, никто не мог предсказать внезапность и серьезность второго всплеска COVID-19, но разве не более чем вероятно, если не почти неизбежно, что он будет? В конце концов, если Европа и США испытают вторую и третью волны, можно ли поверить в то, что влияние распространения в Индии закончится только одной волной?

2. Советовали ли они премьер-министру Нарендре Моди и правительству ожидать второй волны?

3. Учитывая, что вторая волна в Европе и США была значительно хуже первой, советовали ли они премьер-министру и правительству, что то же самое может произойти и в Индии?

4. Когда в январе стало ясно, что специальные объекты, созданные для первой волны, такие как центры DRDO и Satsang в Дели и гигантские центры в Мумбаи, были демонтированы, они посоветовали правительству (либо в Центре или в штатах), что это было поспешно и оставило бы Мумбаи и Дели неподготовленными в случае второй волны, особенно если бы она была сильнее первой?

5. Модель Indian Express сообщила, что еще в апреле 2020 года уполномоченная группа во главе с В.К. Пол ожидал нехватки кислорода и необходимости увеличения производства. Осуществляли ли они мониторинг того, что происходило в этом отношении, и информировали ли они правительство о том, что последующие действия были запоздалыми или даже полностью отсутствующими?

6. Сообщили ли они правительству, что массовые предвыборные митинги, огромные собрания на Кумбха Мела и матчи по крикету с участием до 60 000 зрителей на стадионах не просто неразумны, но могут легко стать суперраспространяющими мероприятиями? Они сказали правительству, что это нужно прекратить, потому что это игра с огнем?

7. Еще в мае и июне прошлого года, когда стало ясно, что Pfizer, Moderna и AstraZeneca разрабатывают двухдозовые вакцины, выяснили ли они, что для полной вакцинации 75% населения Индии стране потребуется два миллиарда уколов? И учитывая, что общих производственных мощностей Индии по производству вакцин недостаточно для производства такого количества доз в требуемые сроки, осознавали ли они, что их нужно очень быстро наращивать? И если они это уладили — кстати, это элементарная математика, а не ракетостроение — посоветовали ли они соответственно правительству?

8. Если такого совета не было ни премьер-министру, ни правительству, то почему?

9. Когда стало ясно, что Великобритания, США и ЕС финансируют исследования вакцин и размещают предварительные заказы, чтобы гарантировать гарантированные поставки, посоветовали ли они правительству действовать аналогичным образом? Если да, то какой ответ они получили? Если нет, то почему?

10. Доктор Балрам Бхаргава сказал в начале июля 2020 года, что Covaxin должен будет завершить свою фазу 3 клинических испытаний к Дню независимости в этом году — менее чем за два месяца.Как он сам, будучи медицинским исследователем, надеялся, что надежные клинические испытания будут завершены за такой короткий промежуток времени? Учитывая, что его уведомление сопровождалось угрозой для больниц, которые не соблюдают правила, возникла ли директива откуда-то в правительстве? (Поскольку ICMR не имеет права налагать санкции на учреждения подобным образом.)

11. Сообщили ли они правительству, что ускоренное одобрение «режима клинических испытаний» для Коваксина, когда не были доступны результаты испытаний по фазе 3 его эффективности, было не только нарушением научной этики и практики, но и серьезно увеличило бы сомнения в отношении вакцины?

12. Есть несколько дополнительных вопросов, которые стоит поднять на данном этапе, чтобы прояснить аргументы, выдвинутые в пользу отмены коваксина в январе. Поднимая эти вопросы, теперь мы указываем вопросы, на которые нужно было ответить в январе:

а. Д-р Бхаргава сообщил на пресс-конференции, что об эффективности коваксина можно судить по испытаниям на животных и по результатам испытаний фазы 1 и фазы 2. Как же тогда он отвечает на вопросы доктора Гагандипа Канга, доктора Шахида Джамиля и других? Во-первых, хотя в Америке действительно проводились испытания на животных для очистки лекарств, это произошло только тогда, когда вы могли должным образом имитировать человеческое заболевание на животных.Пока что с COVID-19 дело обстоит иначе. Так как же испытания на животных могли указать на эффективность Коваксина?

г. Во-вторых, испытания фазы 1 устанавливают только безопасность — но не долгосрочную безопасность и безопасность от более редких побочных эффектов — и не эффективность.

г. В-третьих, количество людей, участвовавших в испытаниях фаз 1 и 2, составляло около 800. Это слишком малая когорта, чтобы установить эффективность вакцины.

13. Хаве Виджай Рагхаван, В.К. Пол и Балрам Бхаргава подняли следующие вопросы о решении правительства открыть вакцинацию для всех лиц старше 18 лет с 1 мая?

а. Поскольку в настоящее время Индия производит менее 2,5 миллионов доз вакцины в день, как мы будем вакцинировать 595 миллионов человек в возрасте от 18 до 44 лет, которые получат право на вакцинацию 1 мая?

г. Является ли этически правильным, чтобы вакцины были бесплатными для людей старше 45 лет, но требовали оплаты от лиц моложе этого возраста? Это не только морально-этический, но и практический вопрос.Многие люди в возрасте до 44 лет бедны и могут быть не в состоянии позволить себе двухвакцинальную вакцину.

г. Почему правительства штатов просят платить за вакцины, когда люди, которых они будут вакцинировать, являются гражданами Индии и ничем не отличаются от людей, которых центральное правительство вакцинирует бесплатно?

г. Правильно ли ставить правительства штатов и частный сектор в конкуренцию друг с другом — действительно, правительства штатов также конкурируют друг с другом — за те 50%, которые Serum Institute и Bharat Biotech выделят для продажи правительствам штатов и частным лицам? сектор?

14. Учитывая, что Covaxin — это вакцина, разработанная на местном уровне, созданная при поддержке и сотрудничестве ICMR, советовали ли они правительству выкупить права интеллектуальной собственности Bharat Biotech и разрешить как можно более широкое производство этой вакцины в стране, а также в других странах? Это в значительной степени поддержало бы запрос Индии в ВТО о приостановлении прав интеллектуальной собственности и на другие вакцины против COVID-19.

Также прочтите: COVID-19: Кто является «публичным» в законе об интеллектуальной собственности, определяющем его публичную цель?

15. Официальный подсчет общего числа смертей от COVID-19 в Индии составляет чуть более 200000 человек. Практически все в стране считают, что это грубая, если не невероятная, недооценка. Как они могут убедить страну, что эта цифра верна?

16. Почему правительство прекратило публиковать отчеты о побочных эффектах после иммунизации с 26 февраля 2021 г.? Последующий анализ, проведенный министерством здравоохранения, не обнаружил никаких причинных связей между получением препарата Ковишилд и редкими сгустками крови, о которых сообщали США и страны ЕС.Насколько надежен этот вывод, если в сообщениях прессы говорится, что чиновники во многих штатах уже участвуют в занижении числа случаев и летальных исходов?

17. Джейми Маллик, 27 апреля в газете « Hindustan Times », говорит, что скользящее среднее значение смертности за неделю увеличивалось на 50% каждую неделю в течение последних четырех недель. Фактически, на прошлой неделе он увеличился на 84%. В результате, по его словам, летальность в Индии подскочила с 0,7% в начале февраля до 1,7% на прошлой неделе.Означает ли это, что мы больше не можем утешаться низким уровнем летальности?

18. Официально количество обращений в Индии увеличивается почти на 400 000 случаев в день. Если уровень смертности останется 1,7%, согласятся ли они, что через две недели мы можем ожидать около 6800 смертей в день?

19. Здесь можно задать более широкий вопрос: они всегда сравнивают количество случаев и количество смертей в Индии с ЕС и США.Почему они не сравнивают его с нашими соседними странами, такими как Пакистан, Бангладеш, Шри-Ланка, Непал, или даже с дальними странами, такими как Малайзия, Таиланд и Филиппины? Причина в том, что в этих странах и количество случаев заболевания, и смертность на миллион ниже, и по сравнению с ними Индия выглядела бы хуже, тогда как если бы вы сравнили Индию с ЕС и США, мы бы выглядели намного лучше?

20. Почему они не говорят нам честно, что, по их мнению, является необнаруженным увеличением числа случаев каждый день? Мы знаем, что официальный прирост составляет почти 400 000 в день.Мы также знаем, что разные организации по-разному оценивают необнаруженное увеличение. Профессор Гаутам Менон говорит, что это в 20-25 раз больше. Последнее серологическое исследование, опубликованное правительством в феврале, показало, что это в 27,5 раз больше. IHME из Сиэтла заявило, что это в 29 раз больше. Но каково мнение нашего правительства, которое эти три джентльмена могут нам сказать? Разве они не обязаны нам рассказывать?

21. Что они думают о математических прогнозах профессора Бхрамара Муджерджи о 500 000 ежедневно регистрируемых случаев к началу мая, которые, возможно, вырастут до миллиона к середине-концу мая, когда волна, вероятно, достигнет пика?

Также читайте: Новые варианты коронавируса и неопределенное будущее Индии

22. Генеральный контролер по лекарствам одобрил различные сомнительные препараты для пациентов с COVID-19 без необходимых доказательств того, что они работают. Это тоцилизумаб, итолизумаб, фавипиравир и совсем недавно — Вирафин. Министерство здравоохранения также рекомендовало использование гидроксихлорохина, несмотря на отсутствие доказательств его эффективности, а также его нетривиальных побочных эффектов. Консультировались ли Виджай Рагхаван, Пол и Бхаргава как сами ученые с DCGI по поводу этих решений? Как они соотносят богатство сильного экспертного скептицизма в общественном достоянии по поводу этих лекарств с продолжающимся одобрением их использования правительством?

23. Перейдем к вирусным штаммам. Согласны ли они с тем, что штамм B.1.1.7 (впервые обнаруженный в Великобритании) не только является основной причиной распространения в Пенджабе, но и достиг уровня распространения среди сообществ?

24. Почему они не раскрывают детали штамма B.1.617 (в просторечии называемого «двойным мутантом»)? Является ли он более легко передающимся и, возможно, более устойчивым к вакцинам, как широко сообщалось в прессе? Или они согласны с ведущими британскими учеными, которые сообщили Financial Times , что существует «мало веских доказательств вирулентности и трансмиссивности этого варианта»? Другими словами, почему они не говорят нам то, что знают, вместо того, чтобы намеренно скрывать что-то от нас и оставлять индийский народ открытым для спекуляций, возможных искажений и последующего преувеличения, даже паники?

25. Сказали ли они премьер-министру Моди, что личный пример, который он подал, неоднократно проводя политические митинги по всей стране (от Ассама до Кералы и от Бенгалии до Тамил Наду), а затем поражаясь размеру толпы, которую он привлек, подорвал сообщение правительства о физическом дистанцировании, ношении масок и поведении, соответствующем COVID?

26. На самом деле, учитывая, что премьер-министр широко известен как превосходный коммуникатор, говорили ли ему, что ему нужно приложить гораздо больше личных усилий — и делать это неоднократно — чтобы посоветовать людям носить маски и физически дистанцироваться? Они сказали ему проводить пресс-конференции, еженедельно или даже ежедневно, если это необходимо, чтобы донести это послание до дома и снять видео и рекламные ролики, которые будут показываться по телевидению, чтобы напоминать людям об этом?

27. В прошлом году расследование, проведенное агентством The Wire Science , показало, что рынок наводнен масками, ложно утверждающими, что они принадлежат к N95. По-прежнему существует множество анекдотических сообщений и значительная путаница в отношении того, какие маски покупать. Есть правила, но они технические, и их исполнение отсутствует. Что сделало правительство для того, чтобы люди получали и использовали только правильные маски?

28. Что они говорят правительству, когда министры делают глупые заявления, ставящие под угрозу надлежащее поведение? Например, когда министр здравоохранения Ассама Химанта Бисва Сарма сказал, что в его штате нет необходимости носить маски, или когда главный министр Уттаракханда Тират Сингх Рават сказал, что вера в Бога и сила реки Ганга защитят людей от COVID-19?

Также прочтите: «В Индии секвенировано менее 1% от общего количества образцов COVID-19 почти за 3 месяца»

29. Министерство АЮСХ продвигает использование «альтернативных лекарств» для лечения COVID-19. В какой-то момент город Мумбаи и штат Телангана раздавали своим жителям гомеопатические таблетки. Что еще более вопиюще, Баба Рамдев и его компания Patanjali Ayurved сначала продавали «Коронил» как «лекарство» от COVID-19, а министр здравоохранения был главным гостем на презентации продукта. Совсем недавно тот же министр, Харш Вардхан, отругал несколько министерств за задержку в достижении «значительного прогресса» в «коровьей науке» до 75-го дня независимости Индии.Вы сторонники доказательной медицины. Ни одно из этих «решений» не имеет доказательств, доказывающих, что они помогают или безопасны. Как вы допустили их дальнейшее использование?

30. Что они сказали, когда премьер-министр Моди сказал на Всемирном экономическом форуме в январе, что Индии удалось «эффективно сдерживать корону»? Или когда BJP в официальной резолюции от 21 февраля заявила, что Индия «победила Covid»? Или когда 7 марта министр здравоохранения Союза сказал собранию врачей, что «мы находимся в финале пандемии Covid 19 в Индии»? Они сказали правительству, что это были глупые и необоснованные заявления? Или молчали, потому что так было удобнее?

31. Сообщили ли они правительству, что нельзя разрешать свадьбы, потому что они будут распространять вирус? В некоторых штатах допускается размещение до 50 гостей. В других до 100.

32. Почему они не посоветовали правительству распространять наборы для быстрого самостоятельного тестирования, разработанные учеными в Индии в прошлом году, вместо того, чтобы заставлять людей толпиться в испытательных лабораториях, и этим лабораториям приходилось отказывать людям в помощи? времени и других ресурсов?

33. Как они могут убедить страну в том, что проводится достаточный уровень секвенирования генома? В Индии по состоянию на 23 апреля в назначенных лабораториях было секвенировано 15 133 образца, что составляет менее 1% от общего числа образцов по сравнению с 8% в Великобритании и 4% в США.

34. Как Виджай Рагхаван, Пол и Бхаргава реагируют на точку зрения нескольких экспертов, которые считают, что стратегия Индии в отношении вакцинации должна измениться? Например, профессор Бхрамар Мукерджи настоятельно рекомендовал «кольцевую вакцинацию» и сосредоточил внимание на регионах и районах, где вирус быстро распространяется.Профессор Гиридхара Бабу рекомендовал широко использовать сотрудников ASHA и применять методы и системы, используемые для кампаний вакцинации от полиомиелита.

35. Наконец, что они могут сказать народу Индии о возможности третьей волны и, в частности, насколько уроки, извлеченные во время второй волны, помогут нам в то время?

Сатранидазол в смесях диоксана и воды

Abstract

Для оценки растворимости сатранидазола в бинарных системах растворителей используется метод расширенного параметра растворимости Хильдебранда.Растворимость сатранидазола в различных смесях диоксана с водой была проанализирована с точки зрения взаимодействий растворенное вещество-растворитель с использованием модифицированной версии обработки Хильдебранда-Скэтчарда для обычных растворов. Растворимость сатранидазола в бинарном растворителе диоксан-вода имеет колоколообразный профиль с максимумом растворимости, намного превышающим идеальную растворимость лекарственного средства. Это объясняется сольватацией лекарственного средства смесью диоксан-вода и указывает на то, что энергия взаимодействия растворенного вещества и растворителя больше, чем среднее геометрическое (δ 1 δ 2 ) теории обычных растворов.Новый подход обеспечивает точное предсказание растворимости после получения энергии взаимодействия. В этом случае член энергии регрессирует относительно полинома от δ 1 бинарной смеси. Для предсказания растворимости сатранидазола в смесях диоксана с водой было найдено четвертое выражение W через параметр растворимости растворителя. Этот метод потенциально может быть полезен в исследованиях предварительных рецептур и составов, во время которых прогноз растворимости важен для разработки лекарств.

Ключевые слова: Диоксан, расширенный подход к растворимости Гильдебранда, идеальная растворимость, энергия взаимодействия, теория регулярных растворов, сатранидазол, параметр растворимости

Данные о растворимости лекарств и фармацевтических добавок в смешанных растворителях имеют широкое применение в фармацевтике. Знание сил взаимодействия между растворенными веществами и растворителями представляет значительный теоретический и практический интерес для физических и биологических наук [1]. Теория растворения — одна из самых сложных областей физической химии.Теория регулярного раствора Хильдебранда-Скэтчарда — пионерский подход в этой области, используемый для оценки растворимости только относительно неполярных лекарств в неполярных растворителях [2]. Нерегулярный раствор — это раствор, в котором участвует самоассоциация растворенного вещества или растворителя, сольватация растворенного вещества молекулами растворителя или комплексообразование двух или более растворенных веществ [3]. Полярные системы демонстрируют нерегулярное поведение раствора и часто встречаются в аптеке. Расширенный подход растворимости Гильдебранда (EHSA), модификация уравнения Хильдебранда-Скэтчарда, позволяет рассчитывать растворимость полярных и неполярных растворенных веществ в различных растворителях, от неполярных углеводородов до высокополярных растворителей, таких как вода, этанол и гликоли [4 ].Параметры растворимости растворенного вещества и растворителя были введены для объяснения поведения регулярных и нерегулярных растворов [5]. Расширенный подход к параметрам растворимости Хильдебранда был разработан для воспроизведения растворимости лекарств и других твердых веществ в бинарных системах растворителей [6].

Уравнение Хильдебранда-Скэтчарда. для растворимости твердых веществ в обычном растворе можно записать как [7], –log X 2 = –log X 2 i + A ( δ 1 2 + δ 2 2 — 2 δ 1 δ 2 ) — (1a) и –log X 2 = –log X 2 i + A ( δ 1 — δ 2 ) 2 — (1b).

Расширенное уравнение Хильдебранда для растворимости твердых тел в неправильном растворе можно записать как [8]: –log X 2 = –log X 2 i + A ( δ 1 2 + δ 2 2 — 2 W ) — (2). Из среднего геометрического: где в фармацевтических растворах квадратный корень из среднего геометрического δ 1 2 и δ 2 2 , то есть δ 1 δ 2 = (δ 1 2 δ 2 2 ) 1/2 , является слишком ограничительным и обычно плохо согласуется с экспериментальными данными в нерегулярных растворах.Предположение о том, что среднее геометрическое двух геометрических параметров δ 1 δ 2 (уравнение 1a) может быть заменено менее ограничивающим членом W (уравнение 2), параметром энергии взаимодействия, который может принимать значения, необходимые для дают правильную мольную долю растворимости, X 2 как [9], W = 1 δ 2 — (3b), где K — коэффициент пропорциональности, относящийся к энергии взаимодействия (Вт ) к среднему геометрическому параметру растворимости (δ).

В уравнениях 1 и 2 X 2 и X 2 i — растворимость мольных долей и растворимость идеальных мольных долей растворенного вещества соответственно. Члены δ 1 и δ 2 являются параметрами растворимости для растворителя и растворенного вещества соответственно. Среднее геометрическое, δ 1 δ 2 , обеспечивает разумную оценку взаимодействия растворителя с растворенным веществом в регулярных (обычно неполярных) смесях, тогда как W или Kδ 1 δ 2 требуется для выражения растворимости в нерегулярных системах ( нерегулярные растворы) лекарств в сочетании смешанных растворителей.

Член A в уравнениях 1 и 2 определяется как [10]:

, где V 2 — молярный объем растворенного вещества, взятого как переохлажденная жидкость при температуре раствора, R — универсальная газовая постоянная, T — абсолютная температура эксперимента, 298,2 K, а Φ 1 , объемная доля растворителя, равна [11]:

, где V 1 — молярный объем растворителя при 25 °. .

Сатранидазол, [1-метилсульфонил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил) -2-имидазолидинон], сильнодействующее антипротозойное средство широкого спектра действия, очень плохо растворяется в воде (0.01 мг / мл) [12,13]. Это не является официальным в I.P., U.S.P. и Б.П. до настоящего времени [14,15].

Изучение структуры сатранидазола () указывает на то, что молекула является высокоароматической, и функциональные группы не могут вносить большой вклад в растворимость в воде. Плохая растворимость в воде и смачиваемость сатранидазола создают трудности в фармацевтических препаратах, предназначенных для перорального или парентерального применения, что может привести к изменению биодоступности [16]. Следовательно, необходимо изучить растворимость сатранидазола в бинарной смеси вода-диоксан.

Структура сатранидазола

Диоксан представляет собой очень интересный сорастворитель для изучения взаимосвязи между растворимостью лекарственного средства и средней полярностью, поскольку он является полностью неводным растворителем, смешивающимся с водой [17]. Бинарные смеси вода-диоксан сильно неидеальны и могут действовать в процессе сольватации растворенного вещества посредством гидрофобных взаимодействий и предпочтительной сольватации, поскольку смеси вода-диоксан охватывают широкий диапазон параметров растворимости Гильдебранда от 10,00 (кал / см 3 ) 0 .5 (чистый диоксан) до 23,4 (кал / см 3 ) 0,5 (чистая вода). Таким образом, сатранидазол является идеальным кандидатом для изучения поведения растворимости в смесях диоксана и воды. Настоящее исследование относится к применению EHSA в отношении растворимости сатранидазола в парных растворителях диоксан-вода.

Сатранидазол, полученный в качестве подарочного образца от Alkem Laboratories Ltd., Бадди, Индия, очищали путем перекристаллизации. Растворителем, используемым для перекристаллизации сатранидазола, был ацетон.1,4-диоксан и ацетон были получены в качестве подарочного образца от E. Merck, Ltd .; Мумбаи, Индия и Qualigens Fine Chemicals, Мумбаи, Индия, соответственно. На протяжении всего исследования для экспериментальных целей использовалась бидистиллированная вода. Все химические вещества и реагенты, использованные в исследовании, были аналитической чистоты и использовались как таковые. Для измерения оптической плотности полученных растворов использовали двухлучевой УФ / видимый спектрофотометр Shimadzu model 1601 со спектральной шириной полосы 2 нм, точностью определения длины волны ± 0,5 нм и парой согласованных кварцевых кювет размером 10 мм.Весы Citizen CX-100 использовали для взвешивания сатранидазола.

Растворимость сатранидазола определяли в бинарных смесях растворителей диоксана и воды. Бидистиллированная вода использовалась для приготовления смесей с диоксаном в концентрации 0–100 об.% Диоксана. Около 10 мл диоксана, воды или бинарного растворителя вводили во флаконы с завинчивающейся крышкой, содержащие избыточное количество сатранидазола. После заклеивания несколькими витками изоленты флаконы погружали в воду при 25 ± 0.4 ° и встряхивали при 150 об / мин в течение 24 ч на бане с постоянной температурой. Предварительные исследования показали, что этого периода времени было достаточно, чтобы обеспечить насыщение при 25 °.

После достижения равновесия флаконы удаляли для анализа. Сначала растворы фильтровали через фильтровальную бумагу Whatman (№ 41). После соответствующих разбавлений бидистиллированной водой растворы анализировали с использованием спектрофотометра, настроенного на длину волны максимального поглощения сатранидазола (λ max -319.80 нм). Градуировочный график сатранидазола в смеси растворителей был ранее установлен с очень высокой степенью корреляции (R 2 ) 0,9997, наклоном 0,0318 и незначительным пересечением (0,0101), как показано на рис. Диапазон рабочих концентраций составлял от 5 до 50 мкг / мл. Растворимость сатранидазола определяли, по крайней мере, трижды для каждого растворителя, и брали среднее значение. Плотность смесей растворителей и фильтрата насыщенных растворов сатранидазола определяли в трех повторностях при 25 ± 0.4 ° с использованием флакона с плотностью 10 мл.

График Ламберта-Бера для сатранидазола

Параметры растворимости растворителей были получены из литературы [18]. Параметр растворимости сатранидазола рассчитывали по методу Федора [19,20], что подтверждалось анализом растворимости в смеси диоксан-вода.

Экспериментальные данные растворимости мольных долей сатранидазола в диоксане-воде нанесены на график зависимости параметров растворимости смеси растворителей () и имеют максимумы при δ 1 = 11.34 (пиковая растворимость = 0,0096347 моль / л). Наблюдаемая растворимость сравнительно выше, чем идеальная растворимость (X 2 i = 0,00245614 моль / л). Согласно теории регулярных растворов, растворимость не может превышать идеальную растворимость. Однако в нестандартных растворах пиковая растворимость может отличаться от идеальной из-за взаимодействия растворенного вещества и растворителя. Это ненормальное поведение было рассмотрено путем теоретической замены члена среднего геометрического параметра растворимости (δ 1 δ 2 ) на член энергии взаимодействия (W).Чтобы связать эти две переменные, был разработан полином четвертой степени (выражение четвертой степени) для обратного вычисления значения W cal . Для системы диоксан-вода полином имеет следующие значения: W cal = 21,70104 + 10,372731 δ 1 -0,401841 δ 1 2 + 0,032507δ 1 3 -0,000435δ 4 1 4 , (n = 11, R 2 = 0,9999) — (6)

Растворимость сатранидазола в диоксане, воде и смесях диоксан-вода

Растворимость сатранидазола в диоксане, воде и смесях диоксан-вода при 25 °.Ключ: ◆ Экспериментальные растворимости и обратные расчеты растворимости по формуле. 2.

Эти полиномы успешно используются для расчета W при любом значении параметра растворимости (δ 1 ), который впоследствии использовался для расчета мольной доли растворимости растворенного вещества в смеси растворителей с использованием обратной регрессии. Репрезентативные данные вместе с параметрами проверки сведены в. Значения W cal указывают на значительное взаимодействие молекул сатранидазола и растворителя на пике профиля растворимости.

ТАБЛИЦА 1

МОЛЯРНАЯ НАБЛЮДАЕМАЯ РАСТВОРИМОСТЬ И РАСЧЕТНЫЕ ПАРАМЕТРЫ САТРАНИДАЗОЛА В СМЕСЯХ ДИОКСАНОВОЙ ВОДЫ

Наблюдаемые данные растворимости были подвергнуты оценке энергии взаимодействия. Экспериментальные значения энергии взаимодействия (W obs ) сравнивали с параметром растворимости, чтобы получить W cal (), который затем использовали для обратного расчета растворимости мольной доли (X 2cal ). Предложена математическая модель отдельной системы в виде полинома четвертой степени.Подтверждение этого уравнения было выполнено путем сравнения экспериментально полученных и рассчитанных значений растворимости мольных долей путем оценки остатков и процентной разницы (). Расширенный подход Хильдебранда применяется к данным о растворимости сатранидазола в смесях вода-диоксан, который воспроизводит растворимость сатранидазола с точностью, обычно достигаемой при таких измерениях. Прогностическая способность модели для сатранидазола представлена ​​в, что указывает на очень высокий коэффициент корреляции (R 2 ) 0.9983 и незначительная точка пересечения (-0,00003) равна нулю.

Параметр растворимости в зависимости от профиля энергии взаимодействия

W (cal) , полученный из уравнения регрессии четвертой степени. 6, для сатранидазола в смесях вода-диоксан при 25 ° и коэффициент корреляции, r 2 , составляет 0,999999 для n = 11

ТАБЛИЦА 2

СРАВНЕНИЯ НАБЛЮДЕННЫХ И РАСЧЕТНЫХ МОЛЕВЫХ ФРАКЦИЙ РАСТВОРИМОЙ СМЕСИ САТРАНИДЕЗАТОРА-ВОДОРОДА °

Сравнение наблюдаемой и рассчитанной растворимости мольных долей

Сравнение 11 наблюдаемых растворимостей сатранидазола в смесях вода-диоксан при 25 ° с растворимостями, предсказанными с помощью расширенного подхода к растворимости Гильдебранда.